Агомелатин - антидепрессант, рекомендуемый при эпизодах большой депрессии взрослым пациентам. Используется также (с осторожностью) при терапии и профилактике депрессивных эпизодов биполярного расстройства.

Агомелатин 25 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) - 61.84 мг, крахмал кукурузный - 26 мг, повидон К-30 - 9.1 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 3.9 мг, стеариновая кислота - 2.6 мг, магния стеарат - 1.3 мг, кремния диоксид коллоидный - 0.26 мг. Состав пленочной оболочки: гипромеллоза - 3 мг, титана диоксид - 0.82 мг, макрогол 4000 - 0.5 мг, краситель железа оксид желтый - 0.18 мг.

Внутрь. Препарат Агомелатин можно принимать независимо от времени приёма пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, не разжёвывая. При пропуске приёма очередной дозы препарата, во время следующего приёма препарат Агомелатин принимается в обычной дозе (не следует принимать пропущенную дозу). Рекомендуемая суточная доза - 25 мг (1 таблетка) однократно перед сном. При отсутствии клинической динамики после двухнедельного лечения доза может быть увеличена до 50 мг (2 таблетки по 25 мг) однократно перед сном. Решение об увеличении дозы должно быть принято с учётом возрастающего риска повышения активности «печёночных» трансаминаз. Любое повышение дозы препарата до 50 мг должно быть сделано на основании оценки соотношения пользы и риска для конкретного пациента и при строгом контроле печёночных проб. Перед началом терапии функциональные печёночные пробы должны быть проведены у всех пациентов. Терапия не может быть начата у пациентов с активностью «печёночных» трансаминаз более чем в 3 раза превышающей верхнюю границу нормы. На протяжении лечения функция печени должна контролироваться периодически, приблизительно через 3 недели, приблизительно через 6 недель (окончание купирующего периода терапии), приблизительно через 12 и 24 недели (окончание поддерживающего периода терапии) после начала терапии, и в дальнейшем в соответствии с клинической ситуацией. Если активность «печёночных» трансаминаз более чем в 3 раза превышает ВГН, приём препарата Агомелатин следует прекратить. При увеличении дозы следует контролировать функцию печени с той же частотой, что и в начале приёма препарата. Продолжительность терапии Лекарственная терапия депрессии должна проводиться, по крайне мере, в течение 6 месяцев до полного исчезновения симптомов депрессии. Переход с терапии СИОЗ/СИОЗН на терапию агомелатином Возможно развитие синдрома «отмены» после прекращения лечения ранее назначенными СИОЗС/СИОЗСН, необходимо следовать инструкции по медицинскому применению этих препаратов. Приём препарата Агомелатин может быть начат с 1-го дня постепенного снижения дозы антидепрессантов СИОЗС/СИОЗСН. Прекращение лечения В случае прекращения лечения нет необходимости в постепенном снижении дозы. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Эффективность и безопасность агомелатина (в дозе 25–50 мг в сутки) подтверждена у пациентов с депрессией пожилого возраста моложе 75 лет. У пациентов 75 лет и старше нет подтверждённых данных о наличии существенного эффекта. В связи с этим, препарат Агомелатин не следует применять у пациентов данной возрастной группы. Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью значимого изменения фармакокинетических параметров не отмечалось. Опыт применения препаратов агомелатина при больших депрессивных эпизодах у пациентов со средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности ограничен. При применении препарата Агомелатин у таких пациентов, следует соблюдать осторожность. Пациенты с нарушением функции печени Применение препарата Агомелатин у пациентов с нарушениями функции печени противопоказано.

При температуре не выше 25 °C в картонной упаковке (пачке). Хранить в недоступном для детей месте.

Фармакодинамика: Агомелатин - агонист мелатонинергических рецепторов MT1 и МТ2 и антагонист серотониновых 5-НТ2С-рецепторов. Агомелатонин представляет собой антидепрессант, активный на валидированных моделях депрессии (тест приобретённой беспомощности, тест отчаяния, хронический стресс умеренной выраженности), равно как и на моделях с десинхронизацией циркадных ритмов, а также в экспериментальных ситуациях тревоги и стресса. Было показано, что агомелатин не влияет на захват моноаминов и не имеет сродства к альфа-, бета-адренергическим, гистаминергическим, холинергическим, допаминергическим и бензодиазепиновым рецепторам. Агомелатин усиливает высвобождение дофамина и норадреналина, в особенности в области префронтальной коры головного мозга и не влияет на концентрацию внеклеточного серотонина. В опытах на животных с десинхронизацией циркадных ритмов было показано, что агомелатин восстанавливает синхронизацию циркадных ритмов посредством стимуляции мелатониновых рецепторов. Агомелатин способствует восстановлению нормальной структуры сна, снижению температуры тела и выделению мелатонина. Показана эффективность краткосрочного применения агомелатина (терапия 6–8 недель) в дозах 25–50 мг у пациентов с большими депрессивными эпизодами. Также показана эффективность агомелатина у пациентов с более тяжёлыми формами депрессивного расстройства (оценка по шкале Гамильтона ≥25). Агомелатин был также эффективен при изначально высоких уровнях тревоги, равно как и при сочетании тревожных и депрессивных расстройств. Подтверждён поддерживающий антидепрессивный эффект агомелатина (при продолжительности исследования 6 месяцев) в дозе 25–50 мг один раз в сутки. Результаты исследования подтвердили противорецидивную эффективность агомелатина, которая оценивалась по времени наступления рецидива заболевания (p = 0,0001). Частота развития рецидива в группе пациентов, принимавших агомелатин, составила 22 %, в группе плацебо - 47 %. Эффективность агомелатина была продемонстрирована в 6 из 7 клинических исследований (преимущественно 2 исследования), или сопоставимая эффективность (4 исследования) в гетерогенных популяциях взрослых пациентов с депрессией, по сравнению с СИОЗС/СИОЗСН (селективными ингибиторами обратного захвата серотонина/ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина) (сертралин, эсциталопрам, флуоксетин, венлафаксин или дулоксетин). Антидепрессивный эффект оценивался по шкале Гамильтона (17-пунктовая версия) либо как первичная, либо как вторичная конечная точка. Агомелатин не оказывал отрицательного воздействия на внимательность и память, у пациентов с депрессией агомелатин в дозе 25 мг увеличивал продолжительность фазы медленного сна без изменения количества и продолжительности фаз быстрого сна. Приём агомелатина в дозе 25 мг также способствует более быстрому наступлению сна со снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и улучшению качества сна (начиная с первой недели лечения); при этом заторможенности в дневное время не отмечается. На фоне применения агомелатина отмечена тенденция к снижению частоты сексуальной дисфункции (влияние на возбуждение и оргазм). Применение агомелатина не оказывает влияние на ЧСС и артериальное давление, не вызывает сексуальных нарушений, не вызывает синдрома «отмены» (даже при резком прекращении лечения) и синдрома «привыкания». Эффективность агомелатина в дозе 25–50 мг один раз в сутки подтверждена у пациентов с депрессией пожилого возраста моложе 75 лет в ходе 8-недельного клинического исследования. У пациентов в возрасте 75 лет и старше нет подтверждённых данных о наличии существенного эффекта. Переносимость агомелатина у пожилых пациентов сопоставима с таковой у молодых пациентов. В ходе проведения 3-недельного клинического исследования с участием пациентов с большим депрессивным расстройством и недостаточным терапевтическом эффектом от применения пароксетина (СИОЗС) или венлафаксина (СИОЗСН), при переходе с терапии данными антидепрессантами на лечение агомелатином наблюдался синдром «отмены». Синдром «отмены» появлялся как после одномоментного прекращения лечения назначенными ранее СИОЗС/СИОЗСН, так и при их постепенной отмене, что могло быть ошибочно принято за проявление низкой эффективности агомелатина на начальном этапе лечения. Количество пациентов, у которых через неделю после отмены СИОЗС/СИОЗСН наблюдался хотя бы один симптом, связанный с синдромом «отмены», было ниже в группе пациентов с длительным снижением дозировки (постепенное снижение дозы СИОЗС/СИОЗСН в течение 2 недель), чем в группе с быстрым снижением дозировки (постепенное снижение дозы СИОЗС/СИОЗСН в течение 1 недели), или чем при одномоментной отмене: 56,1 %, 62,6 % и 79,8 % соответственно. Фармакокинетика: Всасывание и биодоступность После приёма внутрь агомелатин быстро (≥80 %) всасывается. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1–2 часа после приёма внутрь. Абсолютная биодоступность после приёма внутрь терапевтической дозы низкая (<5 %); межиндивидуальная вариабельность значительная. Биодоступность у женщин выше, чем у мужчин. Биодоступность увеличивается на фоне применения пероральных контрацептивов и снижается на фоне курения. При применении терапевтических доз Cmax в плазме крови увеличивается пропорционально дозе. При приёме более высоких доз отмечается более выраженный эффект «первичного прохождения» через печень. Одновременный приём с пищей (как обычной, так и с высоким содержанием жиров) не влияет ни на биодоступность, ни на степень всасывания. На фоне приёма пищи с высоким содержанием жиров межиндивидуальная вариабельность показателей увеличивается. Распределение Объём распределения в равновесной фазе составляет порядка 35 л. Связь с белками плазмы крови - 95 % независимо от концентрации агомелатина, возраста или наличия нарушений функции почек. При нарушениях функции печени отмечается двукратное увеличение свободной фракции агомелатина. Метаболизм После приёма внутрь агомелатин подвергается быстрому окислению, в основном за счет изоферментов CYP1A2 и CYP2C9. Изофермент CYP2C19 также участвует в метаболизме агомелатина, однако его роль менее значима. Основные метаболиты в виде гидроксилированного и деметилированного агомелатина неактивны, быстро связываются и выводятся почками. Выведение Выведение происходит быстро. Период полувыведения из плазмы крови составляет от 1 до 2 часов. Метаболический клиренс составляет около 1100 мл/мин. Выведение в основном происходит почками (80 %) в виде метаболитов. Количество неизменённого агомелатина в моче незначительно. При повторном применении препарата кинетика не меняется. Нарушения функции почек У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью при однократном приёме агомелатина в дозе 25 мг фармакокинетические параметры значимо не изменяются. Из-за ограниченного клинического опыта следует соблюдать осторожность при применении агомелатина у пациентов со средней и тяжёлой почечной недостаточностью. Нарушения функции печени При применении агомелатина в дозе 25 мг у пациентов со слабо выраженной (класс А по классификации Чайлд-Пью) и умеренной (класс B по классификации Чайлд-Пью) хронической печёночной недостаточностью на фоне цирроза печени было отмечено увеличение его концентрации в плазме крови в 70 и 140 раз, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами, сопоставимыми по полу, возрасту и отношению к курению, но без печёночной недостаточности. Пациенты пожилого возратса При применении агомелатина в дозе 25 мг пациентами пожилого возраста в возрасте 65 лет и старше было отмечено, что средняя AUC (площадь под кривой «концентрация- время») и средняя Cmax были в 4 раза и в 13 раз, соответственно, выше у пациентов в возрасте 75 лет и старше, по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Общее число пациентов, получавших 50 мг агомелатина, было слишком низким, чтобы сделать какие- либо выводы. Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента не требуется. Расовая принадлежность Отсутствуют данные о расовых различиях фармакокинетических параметров.

Лечение большого депрессивного расстройства у взрослых.

- повышенная чувствительность к агомелатину и/или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; - нарушения функции печени (например, цирроз или заболевание печени в активной фазе) или повышение уровня трансаминаз более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы (ВГН); - одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин); - детский возраст до 18 лет (из-за отсутствия достаточного опыта клинического применения). У детей и подростков на фоне применения других антидепрессантов суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (преимущественно агрессивность, конфликтное поведение, раздражение) отмечались чаще по сравнению с группой плацебо; - непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции. С осторожностью: Применять у пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью при лечении больших депрессивных эпизодов; при одновременном применении агомелатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, эноксацин); у пациентов с маниакальными или гипоманиакальными эпизодами в анамнезе; у пациентов, в анамнезе которых имелись события, связанные с суицидом, а также у пациентов, имевших суицидальные намерения до начала терапии. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов, злоупотребляющих алкоголем или принимающих препараты, способные вызывать нарушения функции печени.

В клинических исследованиях агомелатин получали 8000 пациентов с депрессией. Побочные эффекты чаще всего были незначительно или умеренно выраженными и наблюдались в первые две недели терапии. Наиболее часто отмечались головная боль, тошнота и головокружение. Обычно побочные эффекты, как правило, были преходящими и, в основном, не требовали отмены терапии. Ниже приведены данные о побочных эффектах, наблюдавшихся в ходе плацебо- контролируемых и сравнительных клинических исследованиях. Побочные действия систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием классификации Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития). Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, сонливость, бессонница; нечасто - мигрень, парестезия, синдром «беспокойных ног»*; редко - акатизия*. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, диарея, запор, боль в животе, рвота*. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН у 1,2 % пациентов на фоне применения агомелатина в дозе 25 мг в сутки и у 2,6 % пациентов при применении агомелатина в дозе 50 мг в сутки, по сравнению с 0,5 % на фоне плацебо в клинических исследованиях); нечасто - повышение активности γ-глутамилтрасферазы (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); редко - гепатит, повышение активности щелочной фосфатазы * (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН), печёночная недостаточность* (1), желтуха*. Нарушения со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто - повышенное потоотделение, экзема, кожный зуд*, крапивница*; редко - эритематозная сыпь, отёк лица и ангионевротический отёк (отёк Квинке)*. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах*. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - нечёткость зрения. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - задержка мочи*. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - повышенная утомляемость. Нарушения со стороны психики: часто - тревога, необычные сновидения*; нечасто - суицидальные мысли или суицидальное поведение, ажитация и связанные с ней симптомы* (такие как раздражительность и беспокойство), агрессивность*, ночные кошмары*, мания/гипомания* (указанные симптомы могут быть также проявлением основного заболевания), спутанность сознания*; редко - галлюцинации*. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - увеличение массы тела*; нечасто - снижение массы тела*. * Оценка частоты нежелательных реакций, выявленных по спонтанным сообщениям, проведена на основании результатов клинических исследований. (1) Сообщалось только о нескольких случаях с летальным исходом или трансплантацией печени у пациентов с ранее имеющимися факторами риска поражения печени.

Потенциально возможное влияние других лекарственных средств Агомелатин на 90 % метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 1А2 (изофермент CYP1A2) и на 10 % - с помощью изоферментов CYP2C9/19. Поэтому любые препараты, метаболизм которых зависит от этих изоферментов, могут увеличивать или снижать биодоступность агомелатина. Флувоксамин, является мощным ингибитором изофермента CYP1A2 и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и существенно замедляет метаболизм агомелатина, при этом концентрация агомелатина увеличивается в среднем на 60 (12–412) раз. Поэтому одновременное применение агомелатина и сильных ингибиторов изофермента CYP1A2 (таких как флувоксамин, ципрофлоксацин) противопоказано. Одновременное применение агомелатина и эстрогенов, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2, приводит к увеличению концентрации агомелатина в плазме крови в несколько раз. Хотя одновременное применение агомелатина и эстрогенов не сопровождалось ухудшением профиля безопасности проводимой терапии, следует соблюдать осторожность при одновременном применении агомелатина с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP1A2 (такими как пропранолол, эноксацин) до накопления достаточного клинического опыта. Рифампицин, как индуктор всех трёх изоферментов, участвующих в метаболизме агомелатина, может снижать биодоступность агомелатина. Показано, что курение, индуцируя изофермента CYP1A2, снижает биодоступность агомелатина, особенно у пациентов, злоупотребляющих курением (≥15 сигарет в сутки). Потенциально возможное влияние агомелатина на другие лекарственные средства In vivo агомелатин не индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450. Агомелатин не ингибирует изофермент CYP1A2 in vivo и другие изоферменты системы цитохрома Р450 in vitro. Поэтому агомелатин не влияет на концентрацию лекарственных средств, метаболизм которых связан с этими изоферментами. Препараты, в значительной степени связывающиеся с белками плазмы крови Агомелатин не изменял свободную концентрацию препаратов, которые в значительной степени связываются с белками плазмы крови и, в свою очередь, они не влияли на концентрацию агомелатина. Другие лекарственные средства Не выявлено фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия агомелатина и препаратов, часто применяемых в целевой популяции пациентов: бензодиазепинов, препаратов лития, пароксетина, флуконазола и теофиллина. Этанол (алкоголь) Не рекомендуется применение агомелатина совместно с этанолом. Электросудорожная терапия (ЭСТ) Отсутствуют данные о применении агомелатина одновременно с ЭСТ. Поскольку в опытах на животных агомелатин не способствовал развитию судорог, нежелательные последствия совместного применения агомелатина и ЭСТ представляются маловероятными.

Данные о передозировке агомелатина ограничены. Симптомы: сонливость, боль в эпигастрии, беспокойство, слабость, тревога, ажитация, напряжение, головокружение, цианоз, недомогание. При приёме пациентом агомелатина в дозе 2450 мг состояние нормализовалось самостоятельно, без нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы или изменения лабораторных показателей. Лечение: специфического антидота нет. Симптоматическое лечение и контроль в специализированных учреждениях с последующим наблюдением.