Бенлиста - лекарственный препарат, применяемый для снижения активности заболевания у взрослых пациентов, получающих стандартную терапию, с активной системной красной волчанкой (СКВ) и наличием аутоантител.

Белимумаб 400 мг. Вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат - 0.8 мг, натрия цитрата дигидрат - 13.5 мг, сахароза - 400 мг, полисорбат 80 - 2 мг.

Препарат Бенлиста® вводится внутривенно инфузионно. Перед введением его необходимо восстановить (растворить) и развести. Рекомендуемая доза составляет 10 мг/кг в дни лечения 0, 14 и 28 и в дальнейшем 1 раз каждые 4 недели. Препарат следует применять неопределенно долго. Инфузия белимумаба должна осуществляться в течение 1 часа. Препарат Бенлиста не должен вводиться внутривенно струйно или болюсно. При возникновении у пациента инфузионных реакций скорость введения может быть уменьшена или введение препарата может быть приостановлено. Инфузию следует немедленно прервать, если у пациента развивается угрожающая жизни нежелательная реакция. Инфузию следует проводить под тщательным контролем медицинских работников и подготовить вес необходимое для предотвращения реакций гиперчувствительности, включая анафилактический шок. Пациенты должны находиться под наблюдением во время и после введения белимумаба в течение соответствующего периода. Перед инфузией белимумаба может быть проведена премедикация с применением блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов в сочетании с применением жаропонижающего средства или без него. Препарат Бенлиста® не содержит консервантов, поэтому восстановление (растворение) и последующее разведение препарата должно проводиться в асептических условиях. Необходимо дать флакону нагреться до комнатной температуры в течение 10-15 мин. 120 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует растворить в 1,5 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл. 400 мг белимумаба во флаконе для однократного применения следует растворить в 4,8 мл стерильной воды для инъекций для достижения конечной концентрации белимумаба 80 мг/мл. Для уменьшения образования пены струю воды для инъекций необходимо направлять на стенку флакона. Содержимое флакона в условиях комнатной температуры следует аккуратно перемешать круговыми движениями в течение 60 с. После этого флакон необходимо оставить стоять на столе в течение 5 мин, а потом снова следует перемешать содержимое флакона в течение 60 с и оставить его стоять в течение 5 мин. Описанные процедуры перемешивания и отстаивания содержимого флакона повторяют до тех пор, пока лиофилйзат не растворится полностью. Не встряхивайте флакон. Процесс растворения обычно занимает от 10 мин до 15 мин после добавления стерильной воды, но он может продлиться до 30 мин. Защищайте полученный раствор от прямого солнечного света. Если для растворения белимумаба используется механическое устройство, скорость, вращения не должна превышать 500 об/мин, а время вращения флакона не должно превышать 30 мин. Восстановленный раствор должен быть опалесцирующим от бесцветного до светло-желтого цвета, свободным от видимых частиц. Однако присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха ожидаемо и допустимо. Полученный раствор разводится до 250 мл 0,9 % раствором натрия хлорида для внутривенных инфузии. 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения несовместим с белимумабом и поэтому не должен использоваться. Из инфузионной емкости, содержащей 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, извлеките и утилизируйте объем, равный объему раствора белимумаба, требуемому для введения дозы препарата, рассчитанной для данного пациента. Затем добавьте требуемый объем полученного восстановленного раствора белимумаба в эту емкость для инфузии. Аккуратно переверните емкость, чтобы перемешать раствор. Остатки неиспользованного раствора белимумаба во флаконах должны быть утилизированы. Перед использованием визуально проверьте наличие в растворе нерастворенных частиц и изменение окраски. Утилизируйте раствор, если в нем обнаружены нерастворенные частицы или наблюдается изменение окраски раствора. Если раствор препарата не использован сразу же. его следует защищать от прямых солнечных лучей и хранить в холодильнике при температуре от 2°С до 8°С. Препарат, разведенный в физиологическом растворе натрия хлорида, может храниться не более 8 часов при температуре от 2°С до 8°С или при комнатной температуре. Общее время от момента приготовления восстановленного раствора до завершения инфузии не должно превышать 8 часов. Особые группы пациентов Дети Применение белимумаба у пациентов моложе 18 лет не изучалось. Данные о безопасности и эффективности белимумаба у пациентов этой возрастной группы отсутствуют. Пациенты пожилого возраста Несмотря на то. что имеются ограниченные данные о применении препарата у пожилых пациентов, проводить коррекцию дозы не рекомендуется. Пациенты с нарушением функции почек Официальных исследований использования белимумаба для лечения пациентов с системной красной волчанкой с почечной недостаточностью не проводилось. Изучение действия белимумаба проводилось у ограниченного количества пациентов с СКВ и почечной недостаточностью. Коррекции дозы при лечении пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Пациенты с нарушением функции печени Официальных исследований применения белимумаба для лечения пациентов с системной красной волчанкой с печеночной недостаточностью не проводилось. Однако согласно результатам клинических исследований функциональное состояние печени не оказывало значимого влияния на фармакокинетику белимумаба. Учитывая данные результаты, а также тот факт что, в целом, печень непосредственно не участвует в клиренсе антител, можно считать, что необходимость в коррекции дозы у лиц с печеночной недостаточностью практически отсутствует.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке до момента использования. Хранить в недоступном для детей месте. Транспортировать при температуре от 2 до 8 °С, защищая от света. Не замораживать.

Фармакодинамика: Механизм действия Стимулятор В-лимфоцитов (BLyS, также известен как BAFF и TNFSF13), относящийся к лигандам семейства фактора некроза опухоли (ФНО), подавляет апоптоз В-лимфоцитов и стимулирует дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины. У пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) наблюдается избыточная экспрессия BLyS, что приводит к повышению уровня BLyS в плазме крови. Существует сильная корреляционная связь между степенью активности СКВ (на основании национальной оценки безопасности эстрогенов при красной волчанке (the Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment) - индекса активности системной красной волчанки [SELENA-SLEDAI]) и уровнем BLyS в плазме крови. Белимумаб является полностью человеческим моноклональным антителом класса IgGlX, которое специфически связывается с растворимым BLyS человека и подавляет его биологическую активность. Белимумаб связывается с В-лимфоцитами не напрямую, но за счет связывания с BLyS белимумаб подавляет жизнеспособность В- лимфоцитов, в том числе аутореактивных клонов, и снижает дифференцировку В- лимфоцитов в плазматические клетки, вырабатывающие иммуноглобулины. Фармакодинамика Снижение повышенных уровней сывороточных IgG и антител к нативной (двухцепочечной) ДНК (анти-dsDNA) наблюдалось начиная с 8-й недели и продолжалось до 52-й недели лечения. У пациентов с гипергаммаглобулинемией до начала исследования, получавших белимумаб и плацебо, нормализация уровня IgG к 52-й неделе наблюдалась в 49 % и 20 % случаев, соответственно. В группе белимумаба среди пациентов с исходным наличием анти-dsDNA наблюдалось уменьшение количества пациентов с анти-dsDNA по сравнению с исходным уровнем; снижение их количества стало очевидным начиная с 8-й недели, а к 52-й неделе анти-dsDNA перестали определяться у 16 % пациентов, получавших лечение белимумабом, и у 7 % пациентов, получавших плацебо. У пациентов с низким исходным уровнем комплемента терапия белимумабом сопровождалась повышением уровня комплемента начиная с 4-й недели и на протяжении всего последующего времени. К 52-й неделе уровни компонентов комплемента СЗ и С4 нормализовались соответственно у 38 % и 44 % пациентов, получавших белимумаб, по сравнению с 17 % и 19 % пациентов, получавших плацебо. Мишенью белимумаба является BLyS. цитокин, критически важный для выживания В-лимфоцитов, их дифференцировки и пролиферации. Белимумаб значительно снижал количество циркулирующих В-лимфоцитов, наивных и активных форм, плазматических клеток и субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов на 52-й неделе. Снижение количества наивных, плазматических и короткоживущих плазматических клеток, а также субпопуляции волчаночных В-лимфоцитов наблюдалось начиная с 8-й недели. Число клеток памяти первоначально увеличивалось, затем медленно уменьшалось до исходного уровня к 52-й неделе. Иммуногенность В двух исследованиях фазы III у 4 пациентов из 563 (0,7 %) пациентов, получавших препарат в дозе 10мг/кг, и у 27 пациентов из 559 (4,8 %) пациентов, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, наблюдалось образование персистирующих антител к белимумабу. Частота этого явления в группе пациентов, получавших белимумаб в дозе 10 мг/кг, может быть ниже вследствие уменьшения чувствительности метода определения в присутствии высоких концентраций препарата. Нейтрализующие антитела были обнаружены у 3 пациентов, получавших белимумаб в дозе 1 мг/кг. Однако присутствие антител к белимумабу встречалось относительно редко, поэтому вследствие малочисленности пациентов с наличием антител не могут быть сделаны какие-либо определенные выводы относительно влияния иммуногенности на фармакокинетику белимумаба. Фармакокинетика: Всасывание Белимумаб вводится в виде внутривенной инфузии. Максимальная концентрация белимумаба в сыворотке крови, как правило, наблюдалась в конце инфузии или вскоре после ее завершения. По результатам моделирования кривой зависимости концентрации препарата от времени с использованием типичных значений параметра в популяционной фармакокинетической модели максимальная концентрация в сыворотке крови составила 313 мкг/мл. Распределение Белимумаб распределялся в тканях с обидим объемом распределения равным 5,29 л. Метаболизм Белимумаб является белком, предполагаемый путь метаболизма которого состоит в расщеплении на мелкие пептиды и отдельные аминокислоты с помощью широко распространенных протеолитических ферментов. Классические исследования биотрансформации препарата не проводились. Выведение Снижение концентрации белимумаба в сыворотке имело биэкспоненциальный характер с периодом полураспределения 1,75 дня и с конечным периодом полувыведения 19,4 дня. Системный клиренс составил 215 мл/сут. Межлекарственные взаимодействия На основании результатов популяционного фармакокинетического анализа сопутствующее применение микофенолата мофетила, метотрексата, азатиоприна и гидроксихлорохина не оказывает значительного влияния на фармакокинетику белимумаба. Широкий диапазон других лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные препараты, ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы) также не оказывает Сопутствующее применение глюкокортикостероилов и ингибиторов АПФ при проведении популяционного фармакокинетического анализа приводило к статистически значимому повышению системного клиренса. Однако эти эффекты не имели клинического значения, так как величина отклонений находилась в пределах естественной изменчивости показателей клиренса. Особые группы пациентов существенного влияния на фармакокинетику белимумаба. Пациенты пожилого возраста Применение белимумаба изучалось у ограниченного количества пожилых пациентов. В популяционном фармакокинетическом анализе общей популяции пациентов с СКВ, получавших препарат внутривенно в рамках исследований, возраст не оказывал влияния на экспозицию белимумаба. Однако, учитывая малое количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, влияние возраста не может быть окончательно исключено. Дети и подростки Информация о фармакокинетике препарата у пациентов детского возраста отсутствует. Пациенты с нарушением функции почек Официальных исследований по изучению влияния почечной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Во время клинических исследовании белимумаб изучался у ограниченного числа пациентов с СКВ и почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин, в том числе небольшое число пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин). Хотя протеинурия (не менее 2 r/сут) приводила к повышению, а уменьшение клиренса креатинина - к снижению клиренса белимумаба, эти изменения находились в пределах ожидаемого диапазона изменчивости. Следовательно, корректировать дозу у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Пациенты с нарушением функции печени Официальных исследований по изучению влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику белимумаба не проводилось. Молекулы IgGl, такие как белимумаб, расщепляются широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени: поэтому маловероятно, что изменение функции печени будет оказывать влияние на удаление белимумаба из организма. Другие характеристики пациентов Пол, расовая или этническая принадлежность пациентов не оказывали существенного влияния на фармакокинетику белимумаба. Изменение действия белимумаба в зависимости от размеров тела корригируется посредством расчета дозы на основании массы тела.

Применение препарата Бенлиста показано для снижения активности заболевания у взрослых пациентов, получающих стандартную терапию, с активной системной красной волчанкой (СКВ) и наличием аутоантител.

Гиперчувствительность к белимумабу или одному из компонентов препарата; детский возраст до 18 лет; беременность и период лактации; активные формы инфекционных, иммунодефицитных и опухолевых заболеваний. С осторожностью: Тяжелое активное волчаночное поражение ЦНС, почек; ВИЧ-инфекция; гипогаммаглобулинемия (IgG < 400 мг/мл); дефицит IgA (IgA< 10 мг/мл); пересадка крупного органа, гемопоэтических стволовых клеток, костного мозга или почек (в анамнезе). Одновременное применение с препаратами, направленными на подавление активности B-лимфоцитов, и циклофосфамндом Одновременное применение белимумаба с другими препаратами, направленно подавляющими активность В-лимфоцитов, или с внутривенным циклофосфамидом не изучалось. Следует соблюдать осторожность при одновременном лечении белимумабом и другими препаратами. направленными на подавление активности В-лимфоцитов, или циклофосфамндом. Риск развития инфекций Как и в случаях с другими иммуномодулирующими средствами, белимумаб, в соответствии с его механизмом действия, может повышать потенциальный риск развития инфекций. Следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых во время лечения белимумабом развилось инфекционное заболевание. Врачам следует проявлят осторожность при назначении белимумаба пациентам с хроническими инфекциями. Пациентам, получающим лечение по поводу хронической инфекции, не следует начинать терапию белимумабом. Риск злокачественных опухолей Как и в случаях с другими ммуномодулирующими средствами, механизм действия белимумаба может увеличивать потенциальный риск развития злокачественных опухолей. В клинических исследованиях не было отмечено различия в степени злокачественных опухолей в группах, получавших лечение белимумабом, и группах, получавших плацебо. Иммунизация Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами за 30 дней до или во время лечения белимумабом, так как клиническая безопасность такого сочетания не была установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от лиц, получивших вакцинацию, пациентам, получающим белимумаб. В силу механизма своего действия белимумаб может нарушить ответ на иммунизацию. Эффективность вакцинации у пациентов, получающих белимумаб, неизвестна. Немногочисленные данные позволяют предположить, что белимумаб оказывает незначительное влияние на способность поддерживать защитный иммунный ответ при иммунизации, проведенной до назначения белимумаба.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности*; нечасто - анафилактические реакции, ангионевротический отек. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, крапивница. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка, системные инфузионные реакции*. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции. * "Реакции гиперчувствительности" включают группу терминов, в т.ч. анафилаксию, и могут проявляться в виде ряда симптомов, таких как артериальная гипотензия, ангионевротический отек, крапивница или другие высыпания, зуд и одышка. "Системные инфузионные реакции" охватывают группу терминов и могут проявляться в виде ряда симптомов, включая брадикардию, миалгию, головную боль, сыпь, крапивницу, лихорадку, артериальную гипо- или гипертензию, головокружение и боли в суставах. В связи с перекрытием признаков и симптомов не представляется возможным провести различие между реакциями гиперчувствительности и системными инфузионными реакциями в каждом случае. Реакции гиперчувствительности У 0.4% пациентов были зарегистрированы клинически значимые реакции гиперчувствительности, связанные с в/в введением белимумаба и потребовавшие полной отмены препарата. Как правило, такие реакции наблюдались в день инфузии, и пациенты, имеющие в анамнезе множество эпизодов медикаментозной аллергии или выраженной гиперчувствительности, могут подвергаться повышенному риску. Наблюдались задержка наступления острой реакции гиперчувствительности на несколько часов после инфузии и повторение клинически значимых реакций после разрешения симптомов первичной реакции на фоне соответствующего лечения. Также имели место неострые реакции гиперчувствительности замедленного типа, проявлявшиеся такими симптомами, как сыпь, тошнота, утомляемость, миалгия, головная боль и отек лица. Инфекции В клинических исследованиях белимумаба для в/в введения общая частота возникновения инфекций составила 70% в группе, получавшей белимумаб, и 67% в группе, получавшей плацебо. Следующие инфекции возникали как минимум у 3% пациентов, принимавших белимумаб, и как минимум на 1% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо: назофарингит, бронхит, фарингит, цистит и вирусный гастроэнтерит. Серьезные инфекции возникали у 5% пациентов, получавших белимумаб или плацебо; среди них серьезные оппортунистические инфекции составляли менее 1% и 0% соответственно. Некоторые инфекции были тяжелыми или приводили к летальному исходу.

Исследований межлекарственных взаимодействий белимумаба с другими препаратами не проводилось. В клинических испытаниях у пациентов с СКВ одновременное назначение микофенолата мофетила, азатиоприна, гидроксихлорохина, метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов, ацетилсалициловой кислоты и ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы не оказывало существенного влияния на действие белимумаба. Препарат несовместим с декстрозой.

В клинической практике случаев передозировки белимумаба не наблюдалось. У пациентов, получавших две дозы препарата по 20 мг/кг массы тела в виде внутривенных инфузий с интервалом 21 день, не наблюдалось увеличения частоты или тяжести нежелательных реакций по сравнению с пациентами, получавшими препарат в дозах 1, 4 или 10 мг/кг массы тела.