Респирафен - комбинированный бронхолитический препарат.

Ипратропия бромида моногидрат 0.261 мг, что соответствует содержанию ипратропия бромида 0.25 мг. Фенотерола гидробромид 0.5 мг. Вспомогательные вещества: бензалкония хлорид - 0.1 мг, динатрия эдетата дигидрат - 0.5 мг, натрия хлорид - 8.8 мг, хлористоводородная кислота - 0.88 мг, вода д/и - до 1 мл.

Ингаляционно. Лечение следует проводить под медицинским наблюдением (например, в условиях стационара). Лечение в домашних условиях возможно только после консультации с врачом в тех случаях, когда быстродействующий агонист ß-адренорецепторов в низкой дозе недостаточно эффективен. Также раствор для ингаляций может быть рекомендован пациентам в случае, когда аэрозоль для ингаляций не может использоваться или при необходимости применения в более высоких дозах. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от остроты приступа. Лечение обычно начинают с наименьшей рекомендуемой дозы и прекращают после того, как достигнуто достаточное уменьшение симптомов. Рекомендуются следующие дозы: У взрослых (включая пожилых людей) и подростков старше 12 лет Острые приступы бронхоспазма В зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 1 мл (1 мл=20 капель) до 2,5 мл (2,5 мл=50 капель). В особо тяжелых случаях возможно применение препарата в дозах, достигающих 4 мл (4 мл=80 капель). У детей в возрасте 6-12 лет Острые приступы бронхиальной астмы В зависимости от тяжести приступа дозы могут варьировать от 0,5 мл (0,5 мл=10 капель) до 2 мл (2 мл=40 капель). У детей в возрасте до 6 лет (масса тела которых составляет менее 22 кг) В связи с тем, что информация о применении препарата в этой возрастной группе ограничена, рекомендуется использование следующей дозы (только при условии медицинского наблюдения): 0,1 мл (2 капли) на кг массы тела, но не более 0,5 мл (10 капель). Учитывая отсутствие полной информации, препарат у детей следует применять только по назначению врача и под наблюдением. Правила использования препарата Раствор для ингаляций следует использовать только для ингаляций (с подходящим небулайзером) и не применять перорально. Лечение следует обычно начинать с наименьшей рекомендуемой дозы. Рекомендуемую дозу следует разводить 0,9% раствором натрия хлорида до конечного объема, составляющего 3-4 мл, и применять (полностью) с помощью небулайзера. Раствор для ингаляций Респирафен® не следует разводить дистиллированной водой. Разведение раствора следует осуществлять каждый раз перед применением; остатки разведенного раствора следует уничтожать. Разведенный раствор следует использовать сразу после приготовления. Длительность ингаляции можно контролировать по расходованию разведенного раствора. Раствор для ингаляций Респирафен® можно применять с использованием различных коммерческих моделей небулайзеров. Доза, достигающая легких, и системная доза зависят от типа используемого небулайзера и могут быть выше, чем соответствующие дозы при использовании дозированного аэрозоля (что зависит от типа ингалятора). При использовании централизованной кислородной системы раствор лучше применять при скорости потока 6-8 литров в минуту. Необходимо следовать инструкции по применению, обслуживанию и чистке небулайзера.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Фармакодинамика: Препарат Респирафен® содержит два компонента, обладающих бронхолитической активностью: ипратропия бромид - м-холиноблокатор, и фенотерола гидробромид - ß2 - адреномиметик. Бронходилатация при ингаляционном введении ипратропия бромида обусловлена, главным образом, местным, а не системным антихолинергическим действием. Ипратропия бромид является четвертичным производным аммония, обладающим антихолинергическими (парасимпатолитическими) свойствами. Препарат тормозит рефлексы, вызываемые блуждающим нервом, противодействуя влияниям ацетилхолина - медиатора, высвобождающегося из окончаний блуждающего нерва. Антихолинергические средства предотвращают увеличение внутриклеточной концентрации Са2+, что происходит вследствие взаимодействия ацетилхолина с мускариновым рецептором, расположенным на гладких мышцах бронхов. Высвобождение Са2+ опосредуется системой вторичных медиаторов, в число которых входят ИТФ (инозитола трифосфат) и ДАГ (диацилглицерин). У пациентов с бронхоспазмом, связанным с ХОБЛ (хронический бронхит и эмфизема легких), значительное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВД и пиковой скорости выдоха (ПСВ) на 15% и более) отмечено в течение 15 мин, максимальный эффект достигался через 1 -2 ч и продолжался у большинства пациентов до 6 ч после введения. Ипратропия бромид не оказывает отрицательного влияния на секрецию слизи в дыхательных путях, мукоцилиарный клиренс и газообмен. Фенотерола гидробромид избирательно стимулирует (ß2-адренорецепторы в терапевтической дозе. Стимуляция (ß2-адренорецепторов активирует аденилатциклазу через стимуляцию Gs-белка. Стимуляция ß1 -адренорецепторов происходит при использовании высоких доз. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов и противодействует развитию бронхоспастических реакций, обусловленных влиянием гистамина, метахолина, холодного воздуха и аллергенов (реакции гиперчувствительности немедленного типа). Сразу после введения фенотерол блокирует высвобождение медиаторов воспаления и бронхообструкции из тучных клеток. Кроме того, при применении фенотерола в дозе 0,6 мг, отмечалось усиление мукоцилиарного клиренса. ß-адренергическое влияние препарата на сердечную деятельность, такое как увеличение частоты и силы сердечных сокращений, обусловлено сосудистым действием фенотерола, стимуляцией ß2-адренорецепторов сердца, а при применении доз, превышающих терапевтические, стимуляцией ß1 -адренорецепторов. Как и при использовании других ß-адренергических препаратов отмечалось удлинение интервала QТС при применении высоких доз. При использовании фенотерола с помощью дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ) этот эффект был непостоянным и отмечался в случае применения доз, превышавших рекомендуемые. Однако после применения фенотерола с помощью небулайзеров (раствор для ингаляций во флаконах со стандартной дозой) системное воздействие может быть выше, чем при использовании препарата с помощью ДАИ в рекомендуемых дозах. Клиническое значение этих наблюдений не установлено. Наиболее часто наблюдаемым эффектом при использовании агонистов ß-адренорецепторов является тремор. При совместном применении ипратропия бромида и фенотерола гидробромида бронхорасширяющий эффект достигается путем воздействия на различные фармакологические мишени. Указанные вещества дополняют друг друга, в результате усиливается спазмолитический эффект на мышцы бронхов и обеспечивается большая широта терапевтического действия при бронхолегочных заболеваниях, сопровождающихся констрикцией дыхательных путей. Взаимодополняющее действие таково, что для достижения желаемого эффекта требуется более низкая доза ß-адренергического компонента, что позволяет индивидуально подобрать эффективную дозу при практически полном отсутствии побочных эффектов. При острой бронхоконстрикции эффект препарата Респирафен® развивается быстро, что позволяет использовать его при острых приступах бронхоспазма. Фармакокинетика: Терапевтический эффект комбинации ипратропия бромида и фенотерола гидробромида является следствием местного действия в дыхательных путях. Развитие бронхо дилатации не прямопропорционально фармакокинетическим показателям действующих веществ. После ингаляции в легкие обычно попадает (в зависимости от лекарственной формы и метода ингаляции) 10-39 % от вводимой дозы препарата. Оставшаяся часть дозы осаждается на мундштуке, в ротовой полости и ротоглотке. Часть дозы, осевшая в ротоглотке, проглатывается и поступает в желудочно-кишечный тракт. Часть дозы препарата, попадающая в легкие, быстро достигает системного кровотока (в течение нескольких минут). Отсутствуют доказательства того, что фармакокинетика комбинированного препарата отличается от таковой каждого из отдельных компонентов. Фенотерола гидробромид Всасывание и распределение Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая (около 1,5%). Общая системная биодоступность ингалируемой дозы фенотерола оценивается в 7 %. Кинетические параметры, описывающие распределение фенотерола, рассчитаны по концентрации в плазме после внутривенного введения. После внутривенного введения профили плазменная концентрация-время могут быть описаны 3-камерной фармакокинетической моделью, согласно которой период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 3 часа. В этой 3-камерной модели кажущийся объем распределения фенотерола в равновесном состоянии (Vdss) составляет приблизительно 189 л (около 2,7 л/кг). Около 40 % фенотерола связывается с белками плазмы. Доклинические исследования показали, что фенотерол и его метаболиты не проникают через гематоэнцефалический барьер. Метаболизм и выведение Проглоченная часть дозы метаболизируется до сульфатных конъюгатов. После внутривенного введения свободный и конъюгированный фенотерол составляют в 24- часовом анализе мочи соответственно 15% и 27% от введенной дозы. Общий клиренс фенотерола - 1,8 л/мин, почечный клиренс - 0,27 л/мин. Суммарная почечная экскреция (в течение 2 дней) меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после внутривенного введения 65%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 14,8%, после приема внутрь — 40,2% в течение 48 часов. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через почки, составляла после приема внутрь около 39%. Ипратропия бромид Всасывание и распределение Общая системная биодоступность ипратропия бромида, применяемого внутрь и ингаляционно, составляет 2% и 7-28% соответственно. Таким образом, влияние проглатываемой части ипратропия бромида на системное воздействие незначительно. Связывание с белками плазмы минимальное - менее 20%. Кинетические параметры, описывающие распределение ипратропия бромида, вычислялись на основании его концентраций в плазме после внутривенного введения. Наблюдается быстрое двухфазное снижение концентрации в плазме. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss) составляет примерно 176 л (около 2,4 л/кг). Доклинические исследования показали, что ипратропия бромид, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизм и выведение После внутривенного введения примерно 60% дозы метаболизируется путем окисления, главным образом в печени. Суммарная почечная экскреция (в течение 24 часов) исходного соединения составляет примерно 46% от величины внутривенно вводимой дозы, менее 1% от величины дозы, применяемой внутрь, и примерно 3-13% от величины ингаляционной дозы препарата. Суммарная почечная экскреция (в течение 6 дней) меченой изотопом дозы (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после внутривенного введения 72,1%, после приема внутрь - 9,3%, а после ингаляционного применения — 3,2%. Общая меченая изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после внутривенного введения 6,3%, после приема внутрь — 88,5%, а после ингаляционного применения — 69,4%. Таким образом, экскреция меченой изотопом дозы после внутривенного введения осуществляется, В ОСНОВНОМ, через ПОЧКИ. Т1/2 исходного соединения и метаболитов составляет 3,6 ч. Основные метаболиты, выводящиеся с мочой, связываются с мускариновыми рецепторами слабо и считаются неактивными. Период полувыведения в конечной фазе составляет примерно 1,6 ч. Общий клиренс ипратропия бромида составляет 2,3 л/мин, а почечный клиренс — 0,9 л/мин.

Симптоматическое лечение хронических обструктивных заболеваний дыхательных путей с обратимой обструкцией дыхательных путей, таких как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хронический обструктивный бронхит с наличием эмфиземы или без нее.

- повышенная чувствительность к ипратропия бромиду или фенотерола гидробромиду, атропиноподобным веществам или любым другим компонентам препарата; - гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; - тахиаритмия; - беременность (I триместр). С осторожностью: Закрытоугольная глаукома, артериальная гипертензия, недостаточно контролируемый сахарный диабет, недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелые органические заболевания сердца и сосудов, ишемическая болезнь сердца, гипертиреоз, феохромоцитома, обструкция мочевыводящих путей, муковисцидоз, беременность (II и III триместры), период грудного вскармливания.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции. Со стороны обмена веществ и питания: редко - гипокалиемия, метаболический ацидоз. Нарушения психики: нечасто - нервозность; редко - чувство беспокойства, ментальные нарушения. Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, тремор. Со стороны органа зрения: редко - глаукома, повышение внутриглазного давления, нарушения аккомодации, мидриаз, затуманивание зрения, боль в глазах, отек роговицы, гиперемия конъюнктивы, появление ореола вокруг предметов и цветных пятен перед глазами. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение систолического АД; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, ишемия миокарда, повышение диастолического АД. Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - фарингит, дисфония; редко - бронхоспазм, раздражение глотки, отек глотки, ларингоспазм, парадоксальный бронхоспазм, сухость глотки. Со стороны пищеварительной системы: нечасто - рвота, сухость во рту, тошнота; редко - стоматит, глоссит, нарушения моторики ЖКТ, запор, диарея, отек полости рта. Дерматологические реакции: редко - крапивница, кожная сыпь, кожный зуд, ангионевротический отек, гипергидроз. Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечная слабость, миалгии, спазм мышц. Со стороны мочевыделительной системы: редко - задержка мочи.

Длительное одновременное применение препарата Респирафен® с другими антихолинергическими препаратами не рекомендуется ввиду отсутствия данных. Одновременное применение других ß-адренергических, антихолинергических средств, и производных ксантина (например, теофиллин) может усиливать бронхорасширяющее действие препарата Респирафен® и приводить к усилению побочных эффектов. Возможно значительное ослабление бронхорасширяющего действия препарата при одновременном назначении ß-адреноблокаторов. Гипокалиемия, связанная с применением ß-адреномиметиков, может быть усилена одновременным назначением ксантиновых производных, глюкокортикостероидов и диуретиков. Этому факту следует уделять особое внимание при лечении пациентов с тяжелыми формами обструктивных заболеваний дыхательных путей. Гипокалиемия может приводить к повышению риска возникновения аритмий у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усиливать негативное влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В подобных случаях рекомендуется проводить мониторирование уровня калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать ß2-адренергические средства пациентам, получавшим ингибиторы моноаминооксидазы и трициклические антидепрессанты, так как эти препараты способны усиливать действие ß-адренергических средств. Ингаляции галогенизированных углеводородных анестетиков, например, галотана, трихлорэтилена или энфлурана, могут усилить влияние ß-адренергических средств на сердечно-сосудистую систему. Совместное применение препарата Респирафен® с кромоглициевой кислотой и/или глюкокортикостероидами увеличивает эффективность терапии.

Симптомы Симптомы передозировки обычно связаны преимущественно с действием фенотерола. Возможно появление симптомов, связанных с избыточной стимуляцией ß-адренорецепторов. Наиболее вероятно появление тахикардии, ощущения сердцебиения, тремора, повышения артериального давления, понижения артериального давления, увеличения различия между систолическим и диастолическим артериальным давлением, стенокардии, аритмии и «приливов». Также наблюдались метаболический ацидоз и гипокалиемия. Симптомы передозировки, обусловленные действием ипратропия бромида (такие как сухость во рту, нарушение аккомодации глаз), учитывая большую широту терапевтического действия препарата и местный способ применения, обычно маловыражены и имеют преходящий характер. Лечение Необходимо прекратить применение препарата. Следует учитывать данные мониторирования кислотно-щелочного баланса крови. Рекомендуется назначение седативных препаратов, транквилизаторов, в тяжелых случаях - интенсивная терапия. В качестве специфического антидота возможно применение ß- адреноблокаторов, предпочтительнее селективных ß1-адреноблокаторов. Однако следует помнить о возможном усилении бронхиальной обструкции под влиянием ß- адреноблокаторов и тщательно подбирать дозу для пациентов, страдающих бронхиальной астмой или ХОБЛ, в связи с опасностью тяжелого бронхоспазма, который может привести к летальному исходу.