Вальпроевая кислота - противоэпилептический препарат, который эффективен при различных видах судорог.

Вальпроат натрия (в пересчете на 100 % вещество) - 333,00 мг. Вальпроевая кислота - 145,00 мг (в пересчете на вальпроат натрия - 167,00 мг). Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 200,00 мг, этилцеллюлоза - 13,83 мг, натрия сахаринат - 8,00 мг, натрия стеарилфумарат - 7,30 мг, кремния диоксид коллоидный до получения таблетки без оболочки, массой - 800,00 мг. Вспомогательные вещества оболочки: смесь для приготовления пленочного покрытия - 30,00 мг (гипромеллоза - 10,50 мг, метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер (1:1) 0 9,00 мг, тальк - 5,40 мг, титана диоксид - 3,00 мг, триацетин - 2,10 мг).

Таблетки пролонгированного действия 300 мг/500 мг можно разделить для облегче­ния приема индивидуально подобранной до­зы. Таблетки принимают целиком, не раздавли­вая и не разжевывая их. Режим дозирования при эпилепсии Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Следует подбирать минимальную эффектив­ную дозу для предотвращения развития при­ступов эпилепсии. Суточная доза должна устанавливаться в соответствии с возрастом и массой тела. Рекомендовано ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достиже­ния минимальной эффективной дозы. Не было установлено четкой связи между су­точной дозой, концентрацией в плазме и те­рапевтическим эффектом. Поэтому опти­мальная доза должна определяться в основном по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может послужить дополнением к кли­ническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л). При монотерапии начальная суточная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кис­лоты на кг массы тела, которую затем посте­пенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения кон­троля над приступами эпилепсии. Средние суточные дозы (при длительном применении): - детский возраст 6-14 лет (масса тела 20-10 кг) - 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг); - детский возраст от 14 до 18 лет (масса тела 40-60 кг) - 25 мг вальпроевой кисло­ты/кг массы тела (1000-1500 мг); - взрослые и пациенты пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг). Несмотря на то, что суточная доза определя­ется в зависимости от возраста и массы тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату. Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови. В некоторых случаях полный терапевтиче­ский эффект вальпроевой кислоты проявляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока. Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды. Применение в один прием возможно при хо­рошо контролируемой эпилепсии. Большинство пациентов, которые уже при­нимают лекарственную форму препарата не пролонгированного действия, могут быть пе­реведены на препарат пролонгированного действия сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточ­ную дозу. Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические препараты, перевод на прием препарата пролонгированного дей­ствия следует проводить постепенно, дости­гая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом сразу снижается доза другого противоэпилептического препа­рата, особенно фенобарбитала. Если ранее принимавшийся противоэпилептический препарат отменяется, то его отмена должна проводиться постепенно. Так как другие противоэпилептические пре­параты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в тече­ние 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мо­ниторировать концентрации вальпроевой кислоты в крови и, при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метабо­лизм эффекта этих препаратов) снижать су­точную дозу вальпроевой кислоты. При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно. Режим дозирования при маниакальных эпизодах при биполярных аффективных расстройствах Взрослые Суточная доза подбирается лечащим врачом индивидуально. Рекомендованная начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого, в клинических исследованиях начальная доза, состав­лявшая 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела, также показала приемлемый профиль безопасности. Формы выпуска с пролонгированным высво­бождением можно принимать один или два раза в сутки. Доза должна быть увеличена как можно быстрее до достижения минимальной терапевтической дозы, которая вы­зывает желаемый клинический эффект. Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия. Пациенты, принимающие суточную дозу выше 45 мг/кг/сут, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Продолжение лечения маниакальных эпизо­дов при биполярных расстройствах должно проводиться путем приема индивидуально подобранной минимальной эффективной дозы. Особые группы пациентов Дети старше 6 лет и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины: лечение препаратом следует начинать под наблюдением специа­листа, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не перено­сятся, а при регулярной оценке терапии следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Препарат следует назначать при соблюдении Программы предотвращения беременности. Предпочтительным является применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту в монотерапии и в наименьших эффектив­ных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождени­ем. Во время беременности в случае отсут­ствия альтернативных методов лечения при эпилепсии суточная доза должна делиться как минимум на 2 разовые дозы. Одновременное применение с эстроген­содержащими препаратами Вальпроевая кислота не уменьшает терапев­тическую эффективность гормональных кон­трацептивов. Однако препараты, содержащие эстроген, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффектив­ности. Необходимо контролировать концен­трацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (кон­троль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстроген-содержащих лекарственных препаратов. Пациенты пожилого возраста: несмотря на то, что у пациентов пожилого возраста име­ются изменения фармакокинетики вальпрое­вой кислоты, они имеют ограниченную кли­ническую значимость, и доза вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста должна подбираться в соответствии с дости­жением обеспечения контроля над приступа­ми эпилепсии. Пациенты с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией: следует учитывать возможность увеличения концентрации сво­бодной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и, при необходимости, уменьшать дозу валь­проевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом, на клиническую кар­тину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (одновременно свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать воз­можных ошибок в подборе дозы.

При температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Противоэпилептическое средство. Полагают, что механизм действия связан с повышением содержания GABA в ЦНС, что обусловлено ингибированием GABA-трансаминазы, а также уменьшением обратного захвата GABA в тканях головного мозга. Это, по-видимому, приводит к уменьшению возбудимости и судорожной готовности моторных зон головного мозга. Способствует улучшению психического состояния и настроения больных.

Взрослые пациенты В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами: - лечение генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; - лечение синдрома Леннокса-Гасто; - лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее; - лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств. Пациенты детского возраста старше 6 лет В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами: - лечение генерализованных эпилептических приступов: клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических, атонических; - лечение синдрома Леннокса-Гасто; - лечение парциальных эпилептических приступов, парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее.

- повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или какому-либо из вспомогательных веществ препарата; - острый и хронический гепатит; - тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и/или его близких кровных родственников; - тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента; - тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы; - печеночная порфирия; - установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы; - пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины); - одновременное применение с мефлохином, препаратами зверобоя продырявленного; - период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения; - период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств; - женщины с сохраненным детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности; - детский возраст до 6 лет. С осторожностью: заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; врожденные ферментопатии; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция доз); гипопротеинемия; одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени); одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов моноаминоксидазы (МАО), антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов); одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты (АСК), непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавир, ритонавир), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или на уровне связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих лекарственных средств и/или вальпроевой кислоты); одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты); одновременное применение топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии); у пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты); одновременное применение с эстроген-содержащими препаратами.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: - часто: анемия, тромбоцитопения; - нечасто: панцитопения, лейкопения, нейтропения (лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костного мозга, так и без нее. После отмены препарата картина крови возвращается к норме); - редко: нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз; снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, увеличение МНО [международного нормализированного отношения]). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений свидетельствует о необходимости отмены препарата и проведения обследования. Лабораторные и инструментальные данные: - редко: дефицит биотина/недостаточность биотинидазы. Нарушения со стороны нервной системы: - очень часто: тремор; - часто: экстрапирамидные расстройства, ступор, сонливость, судороги, нарушение памяти, головная боль, нистагм, головокружение (при внутривенном введении головокружение может возникать в течение нескольких минут и проходить спонтанно в течение нескольких минут); - нечасто: кома, энцефалопатия, летаргия, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезии, утяжеление судорог; - редко: обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; - частота неизвестна: седация. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: - часто: обратимая и необратимая глухота. Нарушения со стороны органа зрения: - частота неизвестна: диплопия. Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: - нечасто: плевральный выпот. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: - очень часто: тошнота; - часто: рвота, изменения десен (главным образом гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея, которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии. Эти реакции можно уменьшить при приеме препарата во время или после еды; - нечасто: панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы); - частота неизвестна: спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: - часто: непроизвольное мочеиспускание; - нечасто: почечная недостаточность; - редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения проксимальных почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: - часто: реакции гиперчувствительности, например крапивница, зуд; преходящее (обратимое) и/или дозозависимое патологическое выпадение волос (алопеция), включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников, а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза, нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа; - нечасто: ангионевротический отек, сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос (исчезновение волнистости и курчавости волос или наоборот - появление курчавости у лиц с изначально прямыми волосами)); - редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: - нечасто: уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих вальпроевую кислоту. Механизм влияния вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани не установлен; - редко: системная красная волчанка, рабдомиолиз. Нарушения со стороны эндокринной системы: - нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентрации андрогенов в крови); - редко: гипотиреоз. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: - часто: гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, так как увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); - редко: гипераммониемия, ожирение. Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая, кисты и полипы): - редко: миелодиспластические синдромы. Нарушения со стороны сосудов: - часто: кровотечения и кровоизлияния; - нечасто: васкулит. Общие расстройства и изменения в месте введения: - нечасто: гипотермия, нетяжелые периферические отеки. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: - часто: поражения печени: отклонение от нормы показателей функционального состояния печени, такие как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности "печеночных" трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях с летальным исходом; необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: - часто: дисменорея; - нечасто: аменорея; - редко: мужское бесплодие, поликистоз яичников; - частота неизвестна: нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея. Нарушения психики: - часто: состояние спутанности сознания, галлюцинации, агрессивность, ажитация, нарушение внимания; депрессия (при комбинировании вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); - редко: поведенческие расстройства, психомоторная гиперактивность, нарушение способности к обучению; депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

При одновременном применении нейролептиков, антидепрессантов, ингибиторов МАО, производных бензодиазепина, этанола усиливается угнетающее влияние на ЦНС. При одновременном применении средств, обладающих гепатотоксическим действием, возможно усиление гепатотоксического действия. При одновременном применении усиливаются эффекты антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты) и антикоагулянтов. При одновременном применении повышается концентрация зидовудина в плазме крови, что приводит к усилению его токсичности. При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови вследствие повышения скорости ее метаболизма, обусловленного индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием карбамазепина. Вальпроевая кислота потенцирует токсическое действие карбамазепина. При одновременном применении замедляется метаболизм ламотриджина и увеличивается его T1/2. При одновременном применении с мефлохином повышается метаболизм вальпроевой кислоты в плазме крови и повышается риск развития судорог. При одновременном применении с меропенемом возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови; с примидоном - повышение концентрации примидона в плазме крови; с салицилатами - возможно усиление эффектов вальпроевой кислоты вследствие ее вытеснения салицилатами из связи с белками плазмы крови. При одновременном применении с фелбаматом повышается концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови, что сопровождается проявлениями токсического действия (тошнота, сонливость, головная боль, уменьшение количества тромбоцитов, когнитивные нарушения). При одновременном применении с фенитоином в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин как индуктор печеночных ферментов, возможно, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью, метаболита вальпроевой кислоты. При одновременном применении вальпроевая кислота вытесняет фенобарбитал из связи с белками плазмы, в результате увеличивается его концентрация в плазме крови. Фенобарбитал повышает скорость метаболизма вальпроевой кислоты, что приводит к уменьшению ее концентрации в плазме крови. Имеются сообщения об усилении эффектов флувоксамина и флуоксетина при их одновременном применении с вальпроевой кислотой. При одновременном применении с флуоксетином у некоторых пациентов наблюдалось увеличение или уменьшение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. При одновременном применении циметидина, эритромицина возможно повышение концентрации вальпроевой кислоты в плазме за счет снижения ее метаболизма в печени.

Клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением артериального давления и сосудистым коллапсом/шоком. Описывают случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии. При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный. Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты. Лечение передозировки Неотложная помощь при передозировке в стационаре должна быть следующей: промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в том числе, его введение через назогастральный зонд. Требуется наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной системы и поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функций печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение искусственной вентиляции легких. В отдельных случаях с успехом применялся налоксон. В очень тяжелых случаях массивной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.