По рецепту
Актемра концентрат для приготовления раствора для инфузий 20мг/мл 10мл №1
Чугай Фарма Мануфектуринг Ко/Фармстандарт Уфавита ОАО
-
+
Добавить в избранное
Торговое наименование
Действующее вещество
Форма выпуска
концентрат для приготовления раствора для инфузий
Дозировка
20 мг/мл
Объем
10 мл
В упаковке
1 шт.
Тип упаковки
флакон
Сообщить о неточности
Описание
Состав
Вспомогательные вещества: полисорбат 80 - 0.5 мг, сахароза - 50 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат - q.s., натрия дигидрофосфата дигидрат - q.s., вода д/и - q.s.
Фармакодинамика
Механизм действия
Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1. Тоцилизумаб селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т- клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.
Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей.
Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА)
Эффективность препарата у пациентов, получавших тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на второй неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет в продолжающихся открытых расширенных исследованиях. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижается индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 < 2.6) на 24 неделе, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (28-34%) по сравнению с контрольной группой (1-12%). К 52 неделе терапии число пациентов, достигших DAS28 < 2.6, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24 неделе терапии.
Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался чаще у пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.
Через 2 года терапии тоцилизумабом/МТ у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (АКР 70 сохранялся на протяжении 24 недель и более).
Рентгенологическая оценка
У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52 и 104 неделями терапии.
Показатели качества жизни
У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми кто получал МТ/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.
Лабораторные показатели
После введения тоцилизумаба происходит быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, С-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А, снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений, а также увеличение гемоглобина (НЬ), которое в наибольшей степени наблюдалось у пациентов с хронической анемией, связанной с РА.
Клиническая эффективность у пациентов с ранним ревматоидным артритом (рРА), ранее не получавших терапию МТ
При применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг и тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 < 2.6) на 24 неделе, значительно больше в группах, получавших тоцилизумаб (38.7-44.8%), по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). К 52 неделе число пациентов, достигших DAS28 < 2.6 в группах терапии тоцилизумабом, увеличивается до 39.4- 49% по сравнению с 19.5% в группе монотерапии МТ. Число пациентов, достигших ответа АКР 20, 50, 70, также существенно выше в группах терапии тоцилизумабом (70.2-74.5%; 47.6-56.9%; 30.1-38.6% на 24 неделе и 63-67.2%; 49.3-55.9%; 36-43.1% на 52 неделе, соответственно) по сравнению с группой монотерапии МТ (65.2%; 43.2%; 25.4% на 24 неделе и 57.1%; 40.8%; 28.9% на 52 неделе, соответственно).
Рентгенологическая оценка
Отсутствие прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) наблюдается у 82-83% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или в комбинации с МТ, по сравнению с 73% пациентов в группе монотерапии МТ.
Показатели качества жизни
Клинически значимое улучшение функциональной активности по индексу HAQ-DI наблюдается у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или комбинации с МТ, по сравнению с теми, кто получал монотерапию МТ. При монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 4 недели у пациентов с РА, с непереносимостью МТ или при нецелесообразности продолжения терапии МТ (в том числе при неадекватном ответе на терапию МТ)) наблюдалось более выраженное статистически значимое снижение активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг подкожно каждые 2 недели). Количество пациентов, ответивших на терапию с показателями DAS28 < 2.6 и DAS28 < 3.2, было больше при терапии тоцилизумабом, чем при терапии адалимумабом (39.9% против 10.5% и 51.5% против 19.8%, соответственно). Ответы АКР 20, 50, 70 наблюдались у 65%, 47.2%, 32.5% пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 49.4%, 27.8%, 17.9% пациентов, получавших адалимумаб.
Клиническая эффективность при полиартикуляриом ювенилъном идиопатическом артрите (пЮИА)
Ответы АКР 30, 50, 70, 90 были получены у 89.4%, 83.0%, 62.2% и 26.1% пациентов, соответственно. Доля пациентов с ответом АКР 30, 50, 70 на 40 неделе терапии относительно показателей на начало терапии составила 74.4%, 73.2% и 64.6% соответственно.
Клиническая эффективность при системном ювенилъном идиопатическом артрите СсЮИА)
Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном, двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. На 12 неделе доля пациентов, достигших ответа АКР 30, 50, 70, 90 при ЮИА, также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90.7% против 24.3%, 85.3% против 10.8%, 70.7% против 8.1%, 37.3% против 5.4%, соответственно (р< 0.0001). Ответ на терапию сохранялся и в открытом расширенном периоде исследования.
Системные эффекты
У 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 недель терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (р< 0.0001). Кроме того, у 64% пациентов, имевших сыпь исходно, через 12 недель терапии тоцилизумабом сыпь отсутствовала по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо (р=0.0008). Наблюдалось значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с плацебо на 12 неделе. Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 недель терапии тоцилизумабом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100 пунктов) по сравнению с 1 пунктом у пациентов, получавших плацебо (р< 0.0001). Системные эффекты сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.
Снижение дозы глюкокортикостероидов
У 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, получавших глюкокортикостероиды исходно, наблюдался ответ АКР 70 при ЮИА на 6 или 8 неделе, что позволило снизить дозу глюкокортикостероидов. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу глюкокортикостероидов как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критериям АКР 30 при ЮИА (по критериям Американской Коллегии Ревматологов, АКР) или возникновения системных проявлений к 12 неделе (р=0.028). Снижение дозы глюкокортикостероидов продолжилось, при этом 44 пациента не получали глюкокортикостероиды на 44 неделе, и ответы АКР не изменялись.
Показатели качества жизни
На 12 неделе доля пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное клинически значимое улучшение показателя по опроснику CHAQ-DI (определенного как снижение индивидуального общего балла на >0.13), была значительно выше, чем доля пациентов в группе плацебо - 77% против 19%, соответственно (р< 0.0001). Ответы сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.
Лабораторные показатели
Исходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание НЬ было ниже нормального диапазона. У 80% из этих пациентов на 12 неделе наблюдалось увеличение НЬ в пределах нормального диапазона по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо (р< 0.0001). У 88% пациентов из группы тоцилизумаба, имевших исходно сниженное содержание НЬ, его уровень увеличился на >10 г/л к 6 неделе, в группе плацебо частота повышения составила 3% (p< 0,0001).
Доля пациентов, имевших исходно тромбоцитоз и у которых на 12 неделе наблюдалось нормальное число тромбоцитов, была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо - 90% против 4% (p< 0,0001).
После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: С-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А.
Доклинические данные безопасности
Канцерогенность: исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.
Мутагенность: стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.
Влияние на фертилъностъ: имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и у самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.
Тератогенность: не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.
Прочее: отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/ внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сутки в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба. Несмотря на то, что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать-плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена.
Наблюдалась экскреция мышиного аналога тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей. Применение мышиного аналога тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития.
Фармакокинетика:
Ревматоидный артрит
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Более чем дозозависимое увеличение площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и минимальной концентрации (Cmin) отмечается для доз 4 и 8 мг/кг каждые четыре недели. Максимальная концентрация (Сmах) увеличивается прямо пропорционально увеличению дозы. В равновесном состоянии расчетные AUC и Cmin были в 2.7 и 6.5 раз выше при дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг, соответственно.
Показатели AUC, Сmin и Сmах возрастают при увеличении массы тела. При массе тела ≥100 кг расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC в равновесном состоянии составила 55500±14100 мкг х ч/мл, Cmin и Сmах 19.0±12.0 мкг/мл и 269±57 мкг/мл, соответственно. Поскольку данные показатели превышают средние значения экспозиции в популяции пациентов, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ≥100 кг.
Полиартикулярный ювенилъный идиопатический артрит
Для пациентов с массой тела ≥30 кг, получающих тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) А UС4нед,
Cmin и Сmах тоцилизумаба составила 29500±8660 мкг х ч/мл, 182±37 мкг/мл и 7.49±8.2 мкг/мл, соответственно.
Для пациентов с массой тела < 30 кг, получающих тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 4 недели, характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) А UС4нед,
Cmin и Сmах тоцилизумаба составила 23200±6100 мкг х ч/мл, 175±32 мкг/мл и 2.35±3.59 мкг/мл, соответственно.
Коэффициент кумуляции составил 1.05 и 1.16 для А UС4нед и 1.43 и 2.22 для Cmin в дозе 10 мг/кг (для пациентов с массой тела < 30 кг) и 8 мг/кг (для пациентов с массой >30 кг), соответственно. Кумуляции для Сmах не наблюдалось.
Системный ювенилъный идиопатический артрит
Характерны следующие показатели: расчетная средняя (± стандартное отклонение) AUC2нед - 32200±9960 мкг х ч/мл, Сmах и Сmin - 245±57.2 мкг/мл и 57.2±23.3 мкг/мл, соответственно. Коэффициент кумуляции для Cmin (12 нед/2 нед) - 3.2±1.3. Cmin тоцилизумаба стабилизировалась после 12 недели. Расчетные средние показатели экспозиции тоцилизумаба не отличались в группе пациентов с массой тела ≥30 кг и в группе пациентов с массой тела < 30 кг.
Распределение
После внутривенного введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере составляет 3.5 л, в периферической камере - 2.9 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6.4 л.
У детей с пЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1.98 л, в периферической камере - 2.1 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 4.08 л. У детей с сЮИА объем распределения в центральной камере составляет 0.94 л, в периферической камере - 1.6 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 2.54 л.
Выведение
Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч у пациентов с РА, 5.8 мл/ч у детей с пЮИА и 7.1 мл/ч у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса.
Период полувыведения (t1/2) зависит от концентрации при РА. При РА зависимый от концентрации кажущийся t1/2 для тоцилизумаба в дозе 4 мг/кг один раз в 4 недели составляет до 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг один раз в 4 недели - до 13 дней. При пЮИА t1/2 для тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела >30 кг и в дозе 10 мг/кг для детей с массой тела < 30 кг в равновесном состоянии) составляет до 16 дней. При сЮИА t1/2 для тоцилизумаба (в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела >30 кг и в дозе 12 мг/кг для детей с массой тела < 30 кг) на 12 неделе составляет до 23 дней.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью
Фармакокинетика тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.
Пациенты с почечной недостаточностью
Специальных исследований на больных с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства больных РА, учтенных в популяционном фармакокинетическом анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта < 80 мл/мин и ≥50 мл/мин), которое не влияло на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.
Пол, раса, пожилой возраст
Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с РА показал, что возраст, пол и раса не влияют на фармакокинетику тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.
Способ применения
В/в капельно в дозе 8 мг/кг в течение, как минимум 1 ч, 1 раз в 4 нед.
Актемра® разводится до 100 мл стерильным 0,9% раствором натрия хлорида в асептических условиях.
Приготовление раствора
1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,4 мл/кг).
2. Из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), в асептических условиях отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра® .
3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.
4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.
5. Перед введением необходимо осмотреть полученный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.
Следует вводить только прозрачные или опалесцирующие бесцветные или светло-желтые растворы без видимых посторонних частиц.
Правила хранения раствора
Приготовленный инфузионный раствор Актемры® физически и химически стабилен в 0,9% растворе натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30 °C.
С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно.
Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2–8 °C и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.
Показания к применению
Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.
Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.
Системный ювенильный идиопатический артрит
Активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.
Противопоказания
Детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом. Детский возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом.
Комбинация с ингибиторами ФНО-альфа или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами.
С осторожностью
Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с РА средней и высокой активности или у пациентов с пЮИА или сЮИА, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов и родителей/опекунов детей с пЮИА или сЮИА необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появ лении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.
Осложнения дивертикулита: у пациентов с РА сообщались случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра® у пациентов с язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.
Туберкулез: до назначения препарата Актемра®, как и при назначении других биологических препаратов для лечения РА, пЮИА или сЮИА, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®.
Иммунизация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб. У пациентов с РА, получавших терапию тоцилизумабом/МТ, ответ на 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин был сопоставим с таковым у пациентов, получающих монотерапию МТ.
Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра® все пациенты, особенно пациенты с пЮИА и сЮИА, прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®.
Реакции гиперчувствителъности: при инфузии препарата Актемра наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности. При постмаркетинговом применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии возникали у пациентов, получавших различные дозы препарата Актемра® независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. При постмаркетинговом применении препарата Актемра® для внутривенного введения были зарегистрированы случаи со смертельным исходом. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата.
При внутривенном введении препарата Актемра® должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.
При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра® следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.
Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с МТ, может быть ассоциирована с повышением активности "печеночных" трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью.
Реактивация вирусных инфекций: у пациентов с РА, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра®.
Демиелинизирующие заболевания: следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). В настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС не известна.
Побочные действия
Со стороны системы пищеварения: часто — язвы ротовой полости, гастрит; нечасто — стоматит.
Со стороны кожи и ее придатков: часто — сыпь, зуд; нечасто — крапивница.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — повышение АД.
Со стороны организма в целом: нечасто — реакции гиперчувствительности.
Со стороны лабораторных показателей: часто — лейкопения, нейтропения, гиперхолестеринемия, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто — гипертриглицеридемия, повышение общего билирубина.
Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям.
Инфекции: по данным контролируемых исследований, частота инфекций при введении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП составила 127 случаев на 100 пациенто-лет в сравнении с 112 случаями на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. При проведении долгосрочных открытых исследований частота инфекций при терапии Актемрой® в комбинации с БПВП составила 116 на 100 пациенто-лет.
По данным контролируемых клинических исследований, частота серьезных инфекций в группе пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, составила 5,3 случая на 100 пациенто-лет в сравнении с 3,9 случая на 100 пациенто-лет в группе пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. При монотерапии Актемрой® частота серьезных инфекций составила 3,6 случая на 100 пациенто-лет по сравнению с монотерапией метотрексатом (1,5 случая на 100 пациенто-лет).
При проведении долгосрочных открытых исследований, частота серьезных инфекций при терапии Актемрой® в комбинации с БПВП составила 3,9 на 100 пациенто-лет.
Регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит. Серьезные инфекции редко сопровождались фатальным исходом. Имеются сообщения о случаях возникновения оппортунистических инфекций.
Перфорации ЖКТ: во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 мес в группе пациентов, получавших Актемру®, нечасто (у 0,1% пациентов) отмечались случаи перфорации ЖКТ. Главным образом случаи перфорации ЖКТ идентифицировались как осложнения дивертикулита, и включали разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.
Инфузионные реакции: нежелательные реакции, связанные с введением препарата (определенные реакции, возникающие во время введения препарата или в течение 24 ч после введения), были выявлены у 6,9% пациентов, получавших 8 мг/кг Актемры® в комбинации с БПВП, и у 5,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Нежелательными реакциями, которые отмечались во время введения препарата, главным образом были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии.
Частота анафилаксии (у 6 из 3778 пациентов) была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. В контролируемых и открытых клинических исследованиях клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением Актемры® и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 13 из 3778 пациентов (0,3%). В основном, данные реакции наблюдались в период между 2-й и 5-й инфузиями Актемры®.
Иммуногенность: антитела к тоцилизумабу были выявлены у 46 из 2876 обследованных пациентов (1,6%). У 5 из них были отмечены медицински значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 30 пациентов (1,1%), имевших нейтрализующие антитела, очевидной взаимозависимости между образованием этих антител и ответом на проводимое лечение не отмечалось.
Изменения со стороны лабораторных показателей
Гематологические нарушения: снижение числа нейтрофилов ниже 1·109/л было отмечено у 3,4% пациентов, которым Актемру® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению с менее чем 0,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) ниже 1·109/л возникало в пределах 8 нед после начала лечения. Снижение числа нейтрофилов ниже 0,5·109/л отмечалось у 0,3% пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП. Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1·109/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний не отмечалось.
Снижение числа тромбоцитов ниже 100·103/мкл было отмечено у 1,7% пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению с менее чем 1% пациентов, получавшим плацебо в комбинации с БПВП. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.
Повышение активности печеночных трансаминаз: транзиторное повышение активности АЛТ/АСТ (более чем в 3 раза превышающее верхнюю границу нормы — ВГН) наблюдалось у 2,1% пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг, и у 4,9% пациентов, получавших МТ. Данные изменения возникали у 6,5% пациентов, получавших Актемру® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и у 1,5% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП.
Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным гепатотоксическим действием (например МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. Повышение активности АЛТ/АСТ, более чем в 5 раз превышающее ВГН, наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших монотерапию Актемрой®, и у 1,4% пациентов, получавших Актемру® в комбинации с БПВП. При этом большинство пациентов прекратили терапию Актемрой®. Повышение активности печеночных трансаминаз не сопровождалось клинически значимым увеличением уровня прямого билирубина, а также клиническими проявлениями гепатита или печеночной недостаточности.
Изменение показателей липидного обмена: во время проведения контролируемых исследований продолжительностью 6 мес при терапии Актемрой® наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4,1 ммоль/л — у 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение уровня общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Фармакокинетические параметры тоцилизумаба остаются неизменными при одновременном применении других препаратов для лечения ревматоидного артрита (таких как противомалярийные препараты (хлорхинин и его производные), иммуносупрессанты (азатиоприн, лефлуномид), фолиевая кислота и ее производные, ингибиторы циклооксигеназы-2 (целекоксиб) и анальгетики (парацетамол, трамадол, кодеин и их производные)). Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и МТ в дозе 10-25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию МТ. Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.
Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибируюгцими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.
В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов. Влияние препарата Актемра® на изоферменты CYP (кроме CYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и/или для которых дозы подбираются индивидуально. У пациентов с РА концентрация симвастатина (субстрат CYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.
В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра® следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3А4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, теофил-лин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный t1/2 препарата Актемра®, его действие на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте.
Отправить сообщение