По рецепту
Энплейт порошок для приготовления раствора для подкожного введения 250мкг №1
Амджен Европа Б.В./Добролек ООО
-
+
Добавить в избранное
Торговое наименование
Действующее вещество
Форма выпуска
порошок для приготовления раствора для подкожного введения
Дозировка
250 мкг
В упаковке
1 шт.
Тип упаковки
флакон
Сообщить о неточности
Описание
Состав
Вспомогательные вещества: маннитол, сахароза, L-гистидин, полисорбат 20, хлористоводородная кислота.
Фармакодинамика
Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli (Е. Coli).
Фармакодинамика
Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента. Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.
Клиническая эффективность
Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 5 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10-14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), пик количества тромбоцитов превышал в 1,3-14,9 раз исходное количество тромбоцитов в течение 2-3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450 x 10%. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 человек (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 человек (10%) - в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и- эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.
Результаты фундаментальных плацебо- контролируемых исследований
Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП. Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция.
Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 х 10%). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг - у пациентов с сохраненной селезенкой. В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировали стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне > 50 х 10% у 50 - 70% пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0 - 7% пациентов было отмечено увеличением количества тромбоцитов. В обоих исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17% пациентов, получавших плацебо. У 73% пациентов с сохраненной селезенкой, соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция.
Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200 х 10%).
В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг - у пациентов с сохраненной селезенкой. В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4-х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне > 50 х 10% у 50 - 70% пациентов в течение 6-месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6-месячного периода лечения только у 0 - 7% пациентов было отмечено увеличением количества тромбоцитов. В обоих исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17% пациентов, получавших плацебо. У 73% пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50% пациентов, получавших плацебо.
Применение ромиплостима для лечения ИТП у пациентов с сохраненной селезенкой в сравнении со стандартной терапией
В рандомизированном исследовании сравнения применения ромиплостима и стандартной терапии у пациентов с сохраненной селезенкой, продолжительностью 52 недели, эффективность ромиплостима была значительно выше по сравнению со стандартной терапией, т.е. в группе ромиплостима у пациентов отмечалось меньшее количество показаний к спленэктомии и неэффективности лечения. Общий процент показаний к спленэктомии был значительно ниже в группе ромиплостима, по сравнению с группой, получающей стандартную терапию: 8,9% (14 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 36,4% (28 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии.
Общий процент пациентов с неэффективностью лечения был значительно ниже в группе ромиплостима, чем в группе стандартной терапии: 11,5% (18 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 29,9% (23 из 77 пациентов) в группе стандартной терапией.
В данном исследовании у 157 пациентов, рандомизированных в группу ромиплостима, общая средняя экспозиция к ромиплостиму для 154 пациентов составила 52 недели, в диапазоне от 2 до 53 недель. Наиболее часто использовали еженедельную дозу в диапазоне 3-5 мкг/кг (25% - 75% соответственно, среднее значение 3 мкг/кг).
Открытое долгосрочное исследование эффективности
Пациентам, которые завершили предварительные исследования с ромиплостимом (включая исследования фазы 3), допускались к участию в долгосрочном открытом расширенном исследовании. У 292 взрослых пациентов, которые впоследствии были включены в расширенное исследование, количество тромбоцитов повышалось и, в дальнейшем, поддерживалось на стабильном уровне вне зависимости от того, получали пациенты ромиплостим или плацебо в предварительных плацебо- контролируемых исследованиях. У большинства пациентов после приема одной из трех доз ромиплостима, достигалось среднее значение количества тромбоцитов 50 х 109/л и этот уровень поддерживался на протяжении всего исследования при средней продолжительности применения ромиплостима 78 недель и максимальной продолжительности 277 недель.
Случаи кровотечений
В течение всей клинической программы лечения ИТП наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (> 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов < 30 х 109/л. Все случаи кровотечений > 2 степени происходили при уровне тромбоцитов < 50x10%. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо. В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9.8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% доверительный интервал = (0.14; 0,85)).
Фармакокинетика:
Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к ТПО, расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.
Всасывание
После подкожного введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима, максимальная концентрация ромиплостима в плазме крови у пациентов с ИТП отмечалась через 7-50 часов (в среднем, через 14 часов). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.
Распределение
Объем распределения ромиплостима у здоровых добровольцев после внутривенного введения нелинейно снижается от 122; 78,8 до 48,2 мл/кг для внутривенных доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объема распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.
Выведение
Период полувыведения ромиплостима у пациентов с ИТП варьирует от 1 до 34 дней (в среднем, 3,5 дней). Выведение ромиплостима из плазмы крови частично зависит от экспрессии рецепторов ТПО на тромбоцитах. Как следствие полученной дозы, у пациентов с высоким количеством тромбоцитов обнаруживаются низкие концентрации в плазме и наоборот. В другом исследовании с участием пациентов с ИТП не наблюдалось кумуляции после 6 недель еженедельного применения ромиплостима (3 мкг/кг).
Особые группы пациентов
Не проводилось исследований фармакокинетики ромиплостима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Предположительно, фармакокинетика ромиплостима не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени.
Способ применения
Энплейт следует назначать 1 раз в неделю в виде п/к инъекции.
Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела.
Расчет дозы
Начальная или последующая еженедельная дозаМасса тела* (кг) × доза (мкг/кг) = индивидуальная доза пациента (мкг)
Объем введения Доза (мкг) × 1 мл/500 мкг = кол-во для введения (мл)
* - при расчете дозы ромиплостима в начале лечения всегда следует использовать расчет относительно массы тела. При последующей коррекции дозы следует основываться исключительно ена изменениях количества тромбоцитов и увеличивать дозу на 1 мкг.
Пример: пациенту с массой тела 75 кг назначено 1 мкг/кг ромиплостима. Индивидуальная доза пациента = 75 кг × 1 мкг = 75 мкг. Соответственно, количество раствора препарата Энплейт для инъекции = 75 мкг × 1 мл/500 мкг = 0.15 мл. При расчете дозы ромиплостима в начале лечения всегда следует использовать расчет относительно массы тела. При последующей коррекции дозы следует основываться исключительно на изменениях количества тромбоцитов, и увеличивать дозировку на 1 мкг/кг.
Подбор дозы
Еженедельную дозу ромиплостима следует повышать с шагом 1 мкг/кг массы тела до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет ≥ 50 × 109/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество (≥ 50 × 109/л, по крайней мере, в течение 4 недель без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно. Не следует превышать максимальную еженедельную дозу 10 мкг/кг.
Дозу следует корректировать следующим образом.
Количество тромбоцитов Коррекция дозы
< 50 ×109/л Увеличить еженедельную дозу на 1 мкг/кг
>200 ×109/л 2 недели подрядУменьшить еженедельную дозу на 1 мкг/кг
>400 ×109/л Не назначать пациенту препарат, продолжать еженедельно оценивать количество тромбоцитов.
После того, как количество тромбоцитов снизится до < 200 × 109/л, продолжить лечение еженедельной дозой сниженной на 1 мкг/кг
При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причину потери ответа.
Прекращение лечения
Лечение ромиплостимом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после 4 недель терапии ромиплостимом в максимальной дозе 10 мкг/кг. Необходимо периодическое клиническое обследование пациента, и на индивидуальной основе врач должен принимать решение о продолжении лечения. После отмены лечения возможен рецидив тромбоцитопении.
Способ применения
После разведения порошка раствор для инъекций Энплейт следует вводить п/к. Объем инъекции может быть очень небольшим. Следует использовать шприц с делениями по 0.01 мл.
Группы пациентов
В целом не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов младше 65 и старше 65 лет. Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении. Это связано с тем, что в настоящий момент времени небольшое количество пациентов пожилого возраста принимали участие в клинических исследованиях.
Препарат Энплейт не рекомендован к применению у детей младше 18 лет вследствие недостаточного количества данных по безопасности и эффективности. В данной группе отсутствие данных не позволяет сформулировать рекомендации по дозированию.
У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не приводилось контролируемых клинических исследований. Следует с осторожностью применять Энплейт у таких пациентов.
Правила приготовления раствора
Энплейт является стерильным препаратом, не содержит консервантов или стабилизаторов и предназначен для применения сразу после приготовления раствора. Энплейт следует разводить в соответствии с надлежащими правилами асептики.
Энплейт 250 мкг, порошок для приготовления раствора для п/к введения, следует разводить в 0.72 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 0.5 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии получения раствора с концентрацией 250 мкг/0.5 мл.
Энплейт 500 мкг, порошок для приготовления раствора для п/к введения, следует разводить в 1.2 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 1 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии получения раствора с концентрацией 500 мкг/мл.
Не использовать натрия хлорид или бактериостатическую воду для разведения препарата.
Воду для инъекций следует вводить во флакон. Флакон можно осторожно перевернуть для растворения содержимого. Флакон не следует встряхивать или энергично перемешивать его содержимое. Обычно растворение препарата Энплейт занимает менее 2 минут. Готовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Перед применением следует визуально убедиться в отсутствии посторонних частиц и нарушении цвета раствора. Не использовать окрашенный раствор или раствор, содержащий посторонние частицы.
Неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с требованиями.
Ввиду отсутствия исследований фармацевтической совместимости данный препарат не следует разводить другими растворителями, за исключением указанных выше.
Показания к применению
Энплейт может применяться в качестве терапии второй линии у пациентов с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к спленэктомии.
Противопоказания
Побочные действия
Со стороны ЦНС: очень часто головная боль; часто - бессонница, головокружение, парестезии, мигрень.
Со стороны дыхательной системы: часто - легочная эмболия.
Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, боль в животе, диспепсия, запор.
Со стороны кожных покровов: часто - зуд, экхимозы, сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях, мышечный спазм, боль в спине, боль в костях.
Со стороны организма в целом: часто - гиперемия, утомляемость, периферический отек, гриппоподобный синдром, боль, астения, лихорадка, озноб.
Местные реакции: часто - покраснение в месте инъекции, боль в месте инъекции, гематома в месте инъекции, уплотнение в месте инъекции.
Прочие: часто - ушибы.
Кроме того, нежелательные реакции, перечисленные ниже, также были связаны врачами-исследователями с проводимым лечением.
Тромбоцитоз
На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза, n=271. У всех троих пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов.
Тромбоцитопения после прекращения лечения
На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения, n=271.
Повышение концентрации ретикулина в костном мозге
В клинических исследованиях лечение ромиплостимом было прекращено у 4 из 271 пациента в связи с депонированием ретикулина в костном мозге. Еще у 6 пациентов ретикулин был выявлен при биопсии костного мозга.
Иммуногенность
В клинических исследованиях определялись антитела к ромиплостиму.
В клинических исследованиях ИТП, с участием 537 взрослых пациентов, в 6% и 4% случаев определялись антитела к ромиплостиму и ТПО соответственно, и только 2 исследования (0.4%) были положительными для нейтрализации антител к ромиплостиму. Оба исследования дали отрицательный результат для нейтрализации антител к ромиплостиму через 4 месяца после окончания приема препарата. Уровень существующих ранее антител к ромиплостиму и ТПО составлял 8% и 5%, соответственно.
Как и все терапевтические протеины, ромиплостим обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител следует связаться с официальным представителем компании в Российской Федерации для проведения анализа на антитела.
Нежелательные реакции из спонтанного репортирования (не репортировались в клинических исследованиях)
Частота неблагоприятных реакций из спонтанного репортирования не может быть оценена (частота, неизвестна). Неблагоприятные реакции, полученные из спонтанного репортирования, включают эритромелалгию.
Передозировка
Лекарственное взаимодействие
Возможные взаимодействия ромиплостима с одновременно принимаемыми препаратами возникающие при связывании с белками плазмы, неизвестны.
Лекарственные препараты, применяемые для лечения ИТП в комбинации с ромиплостимом во время клинических исследований, включали глюкокортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИТ), и анти-D иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при одновременном назначении ромиплостима с другими препаратами для лечения ИТП, с целью недопущения увеличения количества тромбоцитов за пределы рекомендуемого диапазона.
Применение глюкокортикостероидов, даназола и азатиоприна может быть снижено или прекращено при одновременном применении данных препаратов с ромиплостимом. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при сокращении или отмене других препаратов для лечения ИТП, для того, чтобы предотвратить уменьшение количества тромбоцитов ниже рекомендуемого.
Условия хранения
Особые указания по условию хранения
После разведения: химическая и физическая стабильность разведенного препарата сохраняется в течение 24 часов при температуре 25 °С и в течение 24 часов при температуре 2 - 8°С, в защищенном от света месте и в оригинальной упаковке. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно. Если немедленного применения не последовало, сроки и условия хранения разведенного препарата перед использованием остаются на ответственности потребителя. Срок хранения разведенного препарата не должен превышать 24 часа при температуре 25 °С, или 24 часа в холодильнике (при температуре 2 - 8°С). Препарат следует хранить в защищенном от света месте.
Отправить сообщение