По рецепту
Гливек капсулы 100мг №120
Новартис Фарма Штейн АГ
13 272.00
-
+
Добавить в избранное
Описание
Состав
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 92 мг, кросповидон - 15 мг, кремния диоксид коллоидный - 2 мг, магния стеарат - 1.5 мг.
Состав капсулы: желатин - 74.81 мг, титана диоксид (E171) - 0.6 мг, краситель железа оксид желтый (E172) - 0.56 мг, краситель железа оксид красный (E172) - 0.3 мг.
Состав чернил: шеллак (E904), краситель железа оксид красный (E172), пропиленгликоль, калия гидроксид.
Фармакодинамика
Иматиниб селективно ингибирует Всr-Аbl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с хроническим миелолейкозом.
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Аbl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Аbl-фрагмента тирозинкиназы.
При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (48,8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.). Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес. иматиниб в сравнении с 20 мес. плацебо). Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.
Фармакокинетика
Абсорбция
После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация- время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).
Распределение
Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм
Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение
После приема одной дозы препарат выводится из организма в течении 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.
При повторных приемах препарата 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12%). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC(0-24) на первый и восьмой дни после повторного приема препарата по 340 мг/м 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.
На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph + ОЛЛ и др.), было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба на детей в диапазоне доз 260 (не выше 400 мг) и 340 мг/м2 (не выше 600 мг) 1 раз в день сходно с таковым у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг один раз в день. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Способ применения
Дозы 400 и 600 мг в сутки принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема - по 400 мг утром и вечером.
Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Следует проводить рутинный контроль ответа на те рапию у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом, как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия.
Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.
При хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) рекомендуемая доза препарата Гливек® зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг/сут; в фазу акселерации и при бластном кризе - 600 мг/сут. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы:
- с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания;
- с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.
Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема - утром и вечером.
При Ph+остром лимфобластном лейкозе рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 600 мг в сутки.
Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.
У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ острым лимфобластным лейкозом рекомендованная доза составляет 600 мг/сут.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 400 мг в сутки.
При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При наличии аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозиикиназы, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут.
При гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1- PDGFR α-тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг/сут. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов препарата и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Гливек® c 400 мг до 600 мг или до 800 мг.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Гливек® следует прекратить.
При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями рекомендуемая доза составляет 400 мг/сут. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена. При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 800 мг в сутки.
Пациенты с нарушением функции печени
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степеней тяжести препарат Гливек® следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести.
Пациенты с нарушением функции почек
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Гливек® следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность. При непереносимости препарата Гливек® начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата
При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения ситуации. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности "печеночных" трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.
Терапию препаратом Гливек® возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей - с 340 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени тяжести)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При системном мастоцитозе (СМ) и гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ), обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза препарата Гливек® составляет 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1х109/л и/или количества тромбоцитов < 50х 109/л рекомендуется:
1. отменить препарат Гливек® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5х109/л и тромбоцитов ≥75х109/л;
2. возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2), злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолях, миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1х109/л и/или количества тромбоцитов < 50*109/л рекомендуется:
1. отменить препарат Гливек® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5х109/л и тромбоцитов ≥75x109/л;
2. возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе, применяемой до прерывания терапии.
3. В случае повторного снижения количества нейтрофилов < 1х109/л и/или количества тромбоцитов < 50х109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Гливек® в уменьшенной дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).
В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Рh+ остром лимфобластном лейкозе у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых - 600 мг. для детей - 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 0,5x109/л и/или количества тромбоцитов < 10х109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
1. удостовериться, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
2. если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Гливек® до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);
3. если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);
4. если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Гливек® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1х109/л и тромбоцитов ≥20x109/л; затем возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе 300 мг (у детей - 260 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Гливек® 800 мг) в случае снижения абсолютною количества нейтрофилов < 1х109/л и/или количества тромбоцитов < 50x109/л рекомендуется:
1. отменить препарат Гливек® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5х1-9/л и тромбоцитов ≥75х109/л;
2. возобновить лечение препаратом Гливек® в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения количества нейтрофилов менее 1х109/л и/или количества тромбоцитов менее 50x109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Гливек® в уменьшенной дозе 400 мг.
Показания к применению
2. Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.
3. впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
4. рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
5. миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
6. системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V с-Kit мутации или с неизвестным с-Kit мутационным статусом;
7. гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1— PDGRF альфа-тирозинкиназой.
8. неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
9. адъвантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов;
10. неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Противопоказания
Беременность и период кормления грудью.
Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):
— до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;
— до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом;
— до 18 лет по остальным показаниям.
С осторожностью
Следует с осторожностью применять препарат Гливек®:
1. у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести;
2. у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести;
3. у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;
4. при проведении регулярной процедуры гемодиализа;
5. при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4;
6. при одновременном применении с парацетамолом, варфарином.
Побочные действия
Большинство пациентов при применении препарата в клинических исследованиях испытывали те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями НЛР (>10%), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, мышечные судороги, скелетно-мышечная боль, диарея, кожная сыпь, повышенная утомляемость, боль в животе. Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НЯ были легко или умеренно выраженными. Отмена терапии в связи с явлениями, связанными с препаратом, потребовалась 2-5% пациентов.
Профиль безопасности при применении препарата Гливек® у взрослых и детей с лейкозами был схожим.
Отличие профиля безопасности препарата при применении при ХМЛ и солидных опухолях заключалось в более частой и более выраженной миелосупресии у пациентов с ХМЛ и желудочно- кишечных и внутриопухолевых кровотечениях у пациентов с солидными опухолями, что возможно обусловлено особенностями заболевания. Миелосупрессия, явления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как по показанию ХМЛ, так и по поводу злокачественных стромальных опухолей ЖКТ. Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, более специфичны относительно показания к применению. Другими серьезными НЯ, отмеченными при применении иматиниба, которые возможно имеют причинно-следственную связь с препаратом, являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.
В зависимости от степени выраженности НЯ возможно возникновение необходимости в коррекции дозы препарата, вплоть до отмены препарата в крайне редких случаях.
В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные реакции (HP), перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения в порядке уменьшения частоты: очень часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), в том числе отдельные сообщения.
Инфекционные и паразитарные заболевания, нечасто - опоясывающий герпес, герпес простой, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микоз. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия (ТМА).
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, снижение либидо, тревога; редко - спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль2; часто - головокружение, парестезия, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто - мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром "сухого глаза", нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения-, нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха. Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия хроническая3 сердечная недостаточность, отек легких; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.
Нарушения со стороны сосудов, часто - "приливы"4, кровоизлияние4; нечасто - артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной кчетки и средостения1, часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; нечасто - плевральный выпот5, боль в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе6; часто - вздутие живота, метеоризм, гастро-эзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, желтуха; редко - печеночная недостаточность9, некроз печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/ гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса- Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечный спазм и судороги, костномышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях8; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов, редко - мышечная слабость, артрит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей1, нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и грудных/молочных желез: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто - боль в груди, общее недомогание.
Лабораторные и инструментальные исследования, очень часто
- увеличение массы тела; часто - снижение массы тела; нечасто - повышение концентрации креатинина в крови, повышение активности креатинфосфокиназы в крови, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.
Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
НЯ со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).
"Приливы" наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечение (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалось у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).
Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
Мышечно-скелетная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечалась у пациентов с ХМЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.
Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.
При применении препарата Гливек® в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие HP, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/Ю), часто (>1/100 - < 1/10), нечасто (>1/1000 - < 1/100), редко (>1/10000-< 1/1000), очень редко (< 1/10000), в том числе отдельные сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о HP поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным (частота неизвестна). Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна - реактивация вируса гепатита В.
Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - отек мозга. Нарушения со стороны органа зрения: редко - кровоизлияние в стекловидное тело.
Нарушения со стороны сердца: редко - перикардит, тампонада сердца.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто - тромбоз/эмболия; очень редко - анафилактический шок.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - острая дыхательная недостаточность, интерстициальная болезнь легких.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли, перфорация ЖКТ2; редко - дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); частота неизвестна -лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), псевдопорфирия.
Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия; частота неизвестна -замедление роста у детей.
Нарушения со стороны половых органов и грудной/молочной железы: очень редко - кровотечение из кисты желтого тела/яичника.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.
'Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.
Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций (НЛР)
У пациентов с ХМЛ, получавших терапию препаратом в течение длительного времени, очень часто могут отмечаться скелетно-мышечные боли (в т.ч. миалгия, боль в конечностях, артралгия, костная боль, боль в позвоночнике) после прекращения терапии.
Угнетение кроветворения
Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения препарата в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения препарата Гливек® у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.
Кровоизлияние/кровотечение
Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с ХМЛ, у которых угнетение кроветворения отмечалось до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в ЦНС или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией. Отеки и задержка жидкости
Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50%. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникает периорбитальный отек, с несколько меньшей частотой - отек нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как задержка жидкости и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).
У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (>65 лет).
Сыпь и тяжелые кожные HP
У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла разрешаться самостоятельно, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью; в ряде случаев присутствовала эритродермия.
Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, туловище или лице, или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении кожной сыпи, выраженность её была незначительной, лечения не требовалось. Однако, в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность кожной сыпи уменьшается после применения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидными препаратами.
Гепатотоксичность
Препарат может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.
Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом. Гипофосфатемия
При применении препарата по всем показаниям отмечено сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до 3-ей и 4-ой степени), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлена. Отмечено, что иматиниб ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты у человека, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа (receptor activator for nuclear factor kappa B, RANK-L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НЯ со стороны скелета, таких как переломы костей, не выявлена. В программе всех клинических исследований иматиниба рутинное определение содержания фосфатов в сыворотке крови не проводилось. Несмотря на то, что предполагалось, что гипофосфатемия имеет дозозависимый характер, в клиническом исследовании у пациентов с впервые выявленным ХМЛ, целью которого являлось определение зависимости конечных точек безопасности применения иматиниба от дозы, уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови 3-ей или 4-ой степени выявлено у 19,1% и 15,5%, уменьшение содержания кальция в сыворотке крови 3-ей или 4-ей степени - у 5,1% и 0,9% пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг и 800 мг соответственно.
Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства адъювантной терапии).
Синдром лизиса опухоли
Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований искажались применением одновременной медикаментозной терапии и другими независимыми факторами риска.
Задержка роста у детей
Отмечено влияние иматиниба на рост при применении препарата у детей, особенно в препубертатном периоде. Причинно-следственная этого явления с лечением иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения препаратом.
Тяжелые HP со стороны дыхательной системы
Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) явления отмечались на фоне приема препарата Гливек®, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательных систем может усугублять тяжесть данных явлений.
Данные лабораторных тестов Гематологические явления
У пациентов с ХМЛ в клинических исследованиях отмечено развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении препарата в дозах >750 мг. Возникновение цитопении имело четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов < 1,0x109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50x109/л) 3-ей или 4-ой степени была в 4-6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации (59% к 64% и 44% к 63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (16,7% для нейтропении и 8,9% для тромбоцитопении). У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4-ой степени (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5хЦ)9/л) и тромбоцитопения 4-ой степени(< 10хЦ)9/л) отмечены у 3,6% и < 1% пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Как правило, данные явления успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой препарата, в редких случаях приводя к полной отмене терапии препаратом. Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности 3-ей и 4-ой степени у детей с ХМЛ была цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развивались в первые несколько месяцев терапии препаратом.
У пациентов с нерезектабельными или метастатическими злокачественными ГИСО анемия 3-ей и 4-ой степени отмечены у 5,4% и 0,7% пациентов соответственно, что могло быть связано с желудочно-кишечным или внутриопухолевым кровотечением у некоторых пациентов. Нейтропения 3-ей и 4- ой степени отмечена у 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, тромбоцитопения 3 степени - у 0,7% пациентов. Не зарегистрировано тромбоцитопении 4 степени у пациентов данной категории. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось, как правило, в первые 6 недель терапии; в последующем данные показатели оставались стабильными. Биохимические показатели
Отмечены случаи увеличения активности трансаминаз (< 5%) и концентрации билирубина
Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Антидот к препарату Гливек® не известен. При передозировке рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.
Передозировка у взрослых
При приеме препарата Гливек® в дозе 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость в основном лица, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
При приеме препарата в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6-ти дней) отмечались слабость, миалгия, повышение в крови активности креатинфосфокиназы, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.
При применении препарата Гливек® в дозе 6400 мг однократно (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности "печеночных" трансаминаз.
При приеме препарата в дозе 8-10 мг однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.
Передозировка у детей и подростков
При приеме препарата в дозе 400 мг однократно у 3-х летнего ребенка отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае при приеме препарата Гливек® в дозе 980 мг однократно у ребенка в возрасте 3-х лет наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.
Лекарственное взаимодействие
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, дексаметазона, препаратов зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, фосфенитоина, примидона) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Гливек® и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).
Препарат Гливек® может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы "медленных" кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины).
Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 in vitro. При одновременном применении препарата Гливек® с варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования препарата Гливек®. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов. Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др. При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности "печеночных" трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Сmах и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом, изменения режима дозирования не требуется.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкоронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования-Ki 58.5мкМ). Однако, применение препарата Гливек® (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на восьмой день) у пациентов с ХМЛ не приводило к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменялась при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах >400мг/день с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/парацетамола и иматиниба отсутствуют.
У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом. Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.
Отправить сообщение