По рецепту
Иматиниб Тева капсулы 100мг №120
Актавис Групп АО/Синдан Фарма СРЛ
-
+
Добавить в избранное
Торговое наименование
Действующее вещество
Форма выпуска
капсулы
Дозировка
100 мг
В упаковке
120 шт.
Сообщить о неточности
Описание
Состав
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 79,72 мг, коповидон 22,44 мг, кросповидон 26,92 мг, натрия стеарилфумарат 3,92 мг, кремния диоксид коллоидный гидрофобный 0,75 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,75 мг; оболочка капсулы: гипромеллоза 74,1836 мг, титана диоксид 1,2925 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 0,4747 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) 0,0486 мг.
Состав чернил: шеллак 24-27%, этанол 23-26%, изопропанол 1-3%, бутанол 1-3%, пропиленгликоль 3-7%, аммиака раствор концентрированный 1-2%, краситель железа оксид черный (Е 172) 24-28%, калия гидроксид 0,05-0,1%, вода очищенная 15-18%.
Фармакодинамика
Иматиниб селективно ингибирует BCR-ABL-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с ХМЛ.
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-КIT рецептора.
Активация рецензоров к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома (ГЭС), хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ) и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-КIT рецензора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-КIT-рецептора и ABL- фрагмента тирозинкиназы.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь среднее значение абсолютной биодоступности иматиниба составляет 98%. Значение коэффициента вариации для значений площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) большое и составляет 40- 60%. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови (Сmax) на 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения Сmax иматиниба на 1,5 ч).
Распределение
Согласно исследованиям in vitro связывание иматиниба с белками плазмы крови при его приеме в клинически значимых концентрациях составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм
Иматиниб метаболизируется. главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.
После приема внутрь меченого препарата, иматиниб и его основной метаболит совместно составляют около 65 % от циркулирующей радиоактивности (AUC(0-48)). Упомянутая величина циркулирующей радиоактивности согласуется с числом второстепенных метаболитов.
Результаты in vitro исследований показали, что изофермент СYРЗА4 является основным ферментом цитохрома Р450, катализирующим метаболизм иматиниба. Из списка препаратов, которые могут потенциально применяться одновременно с иматинибом (парацетамол, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин В, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V), только эритромицин (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) 50 μМ) и флуконазол (IC50 = 118 μМ) ингибировали метаболизм иматиниба в клинически значимой степени. В in vitro исследованиях иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов изоферментов СYР2С9, CYP2D6 и СYРЗА4/5. Значение активности связывания ингибитора с реакционным субстратом (Ю) в микросомах печени человека составляла 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Сmах иматиниба в плазме крови у пациентов 2-4 мкмоль/л, следовательно возможно ингибирование метаболизма одновременно принимаемых с иматинибом препаратов, метаболизм которых опосредован изоферментами CYP2D6 и/или СYРЗА4/5. Иматиниб не нарушает метаболизм фторурацила, но в результате конкурентного ингибирования изофермента СYР2С8 (Ki = 34,7 μМ) блокирует метаболизм паклитаксела. Данное значение Ki намного выше, чем ожидаемая концентрация иматиниба в плазме крови у пациентов, соответственно при одновременном приеме как фторурацила, так и паклитаксела взаимодействия не ожидается.
Выведение
На основании данных, полученных при определении количества радиоактивного иматиниба, меченного 14С меткой, после его приема внутрь, около 81 % принятой дозы выводится из организма в течение 7 дней (68 % — через кишечник и 13 % — почками). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % — через кишечник и 5 % — почками), оставшееся количество в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч. При приеме повторных доз иматиниба 1 раз в сутки его фармакокинетические параметры не изменяются, а Css иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Фармакокинетика у пациентов е гастроинтестинальными стромальными опухолями
У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) AUC иматиниба в равновесном состоянии в 1,5 раза выше по сравнению с таковыми значениями у пациентов с ХМЛ при приеме дозы 400 мг в сутки. Основываясь на предварительном анализе фармакокинетических данных у пациентов с ГИСО, было выявлено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), имеющих статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение значения концентрации альбумина и повышение числа лейкоцитов приводит к снижению клиренса иматиниба. Однако данное явление недостаточно выражено для того, чтобы корректировать дозу иматиниба. У данной популяции пациентов наличие метастазов в печени может привести к печеночной недостаточности и замедлить метаболизм иматиниба.
Другие популяции пациентов
Основываясь на анализе фармакокинетических данных у пациентов с ХМЛ, возраст незначительно влияет на объем распределения (Vd иматиниба (у пациентов старше 65 лет Vd увеличивается на 12%). Данное изменение не считается клинически значимым.
Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет около 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - около 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Изменения значений клиренса и Vd иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.
Фармакокинетика у детей и подростков в возрасте до 18 лет
У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2/сут сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема иматиниба в дозе 340 мг/м2/сут отмечается увеличение значений этого показателя в 1,7 раза, что свидетельствует о кумуляции иматиниба. На основании объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.
Нарушение функции розничных органов
Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся через почки.
При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что соответствует увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов в 1,5 раза (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба не зависит от наличия нарушений функции почек.
Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушений функции печени не выявлено.
Способ применения
Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию (мониторинг) у пациентов с Ph+ ХМЛ, как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного неблагоприятного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга.
При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Тева зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе — 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки.
При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение суточной дозы:
- с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов в хронической фазе заболевания;
- с 600 мг до 800 мг у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе.
Повышение дозы может быть необходимо и при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после З месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и/или цитогенетического ответа.
Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема — утром и вечером.
При Ph+ ОЛЛ рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Тева составляет 600 мг в сутки. Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2, но не превышающая 600 мг.
Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно.
У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг в сутки.
При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Тева составляет 400 мг в сутки.
При СМ при отсутствии D816V Кit мутации рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Тева составляет 400 мг в сутки.
При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг в сутки. При наличии аномальной FIP1L1 -PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов Fip like1 и PDGFR рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки.
При ГЭС и/или ХЭЛ у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FlP1L1-PDGFR альфатирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение суточной дозы до 400 мг в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
При неоперабельных и/или метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов и недостаточном ответе на лечение возможно увеличение суточной дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг в сутки.
При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Иматиниб-Тева следует прекратить.
При адъювантной терапии пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена.
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме у взрослых рекомендуемая доза препарата Иматиниб-Тева составляет 800 мг в сутки.
Применение у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции печени
Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени препарат Иматиниб-Тева следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени.
Пациенты с нарушением функции почек
Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Иматиниб-Тева следует начинать с минимальной эффективной дозы - 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность.
При непереносимости препарата Иматиниб-Тева начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности - увеличена.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата.
Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата
При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта.
При увеличении концентрации билирубина и повышении активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно, лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5хВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5хВГН.
Терапию препаратом Иматиниб-Тева возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки; у детей — с 340 мг/м2 до 260 мг/м2 в сутки.
Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени)
При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.
При СМ и ГЭС и/ичи ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой (начальная доза препарата составляет 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов х < 1x109/л и/или количества тромбоцитов < 50x109/л рекомендуется:
- отменить препарат до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5х 109/л и тромбоцитов ≥75х 109/л;
- возобновить лечение препаратом в дозе, применяемой до прерывания терапии.
При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начсиьная суточная доза для взрослых - 400 мг, для детей - 340 мг/м2), злокачественных ГИСО, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, СМ и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых — 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1x109/л и/или количества тромбоцитов < 50x109/л рекомендуется:
- отменить препарат до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5х109/л и тромбоцитов ≥75х109/л;
- возобновить лечение препаратом в дозе, применяемой до прерывания терапии.
В случае повторного снижения количества нейтрофилов менее < 1x109/л и/или количества тромбоцитов менее < 50x109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом в уменьшенной дозе 300 мг/сут (у детей — 260 мг/м2/сут).
В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у дтей и взрослых и при Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная суточная доза для взрослых — 600 мг, для детей — 340 мг/м2) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 0,5x109/л и/или количества тромбоцитов менее < 10x109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется:
- установить, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга);
- если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить суточную дозу препарата до 400 мг (у детей - 260 мг/м2);
- если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить суточную дозу до 300 мг (у детей - 200 мг/м2);
- если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1х109 и тромбоцитов ≥20х109/л затем - возобновить лечение препаратом в дозе 300 мг (у детей — 200 мг/м2).
При неоперабельной, рецидивирующей и/или метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 10x109/л и/или количества тромбоцитов < 50x109/л рекомендуется:
- отменить препарат до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥1,5х109/л и тромбоцитов ≥75х109/л;
- возобновить лечение препаратом в дозе 600 мг.
В случае повторного снижения количества нейтрофилов менее 1x109/л и/или количества тромбоцитов менее 50x109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом в уменьшенной дозе 400 мг.
Показания к применению
— Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неэффективности предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
— впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
— рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
— миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
— системный мастоцитоз (СМ) у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-KIT мутации или с неизвестным c-KIT мутационным статусом;
— гиперэозинофильный синдром (ГЭС), хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ) у взрослых с позитивной или негативной аномальной FlP1Ll-PDGFR альфатирозинкиназой;
— неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по c-KIT (СD 117) у взрослых пациентов;
— адъювантная терапия ГИСО позитивных по с-KIT (СD 117) у взрослых пациентов;
— неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Противопоказания
Беременность и период грудного вскармливания.
Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):
— до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;
— до 2-х лет у пациентов с Рh+ хроническим миелоидным лейкозом:
— до 18 лет по остальным показаниям.
С осторожностью
При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYPЗА4, сильными индукторами изофермента CYPЗА4; с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYPЗА4, парацетамолом, варфарином.
Побочные действия
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфоаденопатия; редко - гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.
Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, снижение либидо, тревога; редко - спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезии; нечасто - мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышенное внутричерепное давление, судороги, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальное кровоизлияние, конъюнктивит, синдром «сухого» глаза, нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияние в склеру, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, хроническая сердечная недостаточность, отек легких; редко - аритмия, фибрилляции предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот.
Нарушения со стороны сосудов: часто - «приливы», кровоизлияния; нечасто - артериальная гипертензия, гематомы, субдуральная гематома, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки, средостения: часто - одышка, носовое кровотечение, кашель; нечасто - плевральный выпот, боль в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровоизлияние.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе; часто - метеоризм, вздутие живота, гастро-эзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности «печеночных» ферментов; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность, некроз печени.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - кожный зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, повышенное потоотделение, крапивница, экхимоз, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментаци/ гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечный спазм и судороги, костно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко мышечная слабость, артрит.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция (не обусловленная органическими нарушениями или болезнями), боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости в организме и отеки, повышенная утомляемость; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто - боль в груди, общее недомогание.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - увеличение массы тела; часто - снижение массы тела; нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.
Передозировка
Симптомы передозировки у взрослых в зависимости от дозы следующие: при приеме иматиниба в дозах 1200-1600 мг в течение 1-10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отеки, припухлость (в основном лица), повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
При приеме иматиниба в дозе 1800-3200 мг (наибольшая доза составляла 3200 мг в сутки в течение 6 дней) отмечались слабость, миалгия, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в крови, концентрации билирубина, желудочно-кишечные боли.
При применении иматиниба однократно в дозе 6400 мг (информация из опубликованного источника) у пациента развились тошнота, рвота, боль в животе, гипертермия, отек лица, снижение числа нейтрофилов и повышение активности "печеночных" трансаминаз.
При приеме иматиниба в дозе 8-10 г однократно отмечались рвота и желудочно-кишечные боли.
Симптомы передозировки у детей и подростков: у ребенка мужского пола в возрасте 3-х лет при приеме иматиниба однократно в дозе 400 мг отмечались рвота, диарея и анорексия. В другом случае у ребенка мужского пола в возрасте 3 лет при приеме иматиниба однократно в дозе 980 мг наблюдались снижение числа лейкоцитов и диарея.
Лечение: рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.
Антидот к иматинибу неизвестен.
Лекарственное взаимодействие
Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYPЗА4 (например, рифампицина, дексаметазона, препаратов зверобоя продырявленного, противоэпилептических препаратов: карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фосфенитоина, фенобарбитала, примидона), может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного приема иматиниба и сильных индукторов изофермента CYPЗА4.
При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmах и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYPЗА4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYPЗА4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).
Иматиниб может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYPЗА4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в т.ч. статины).
Иматиниб также ингибирует изоферменты CYP2С9 и CYP2С19 in vitro.
При одновременном применении иматиниба с варфарином наблюдалось увеличение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования иматиниба. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов.
Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др.
При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушение функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени.
In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYPЗА4. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки вместе с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное замедление метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Сmах и AUC приблизительно на 21%. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролола), при их одновременном применении с иматинибом, изменения режима дозирования не требуется.
In vitro иматиниб ингибирует О-глюкоронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования-Ki 58,5 мкМ). Однако, применение иматиниба (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на восьмой день) у пациентов с ХМЛ не приводило к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменялась при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах >400 мг/день с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/парацетамола и иматиниба отсутствуют.
У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его плазменной концентрации при одновременном применении с иматинибом.
Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте.
Отправить сообщение