Описание
Состав
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 cP, лактозы моногидрат - 45 мг, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.
Пленочная оболочка: лак светло-розовый или альтернативно: железа оксид красный (E172), гипромеллоза 5 cP, тальк, титана диоксид.
Фармакодинамика
Фармакодинамические эффекты
В FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых исследованиях III фазы у взрослых пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и сахарным диабетом 2 типа (СД2), относительное снижение соотношения альбумина к креатинину в моче (ОАКр) с поправкой на плацебо у пациентов, рандомизированных для приема финеренона, составило 31% и 32% соответственно, на 4 месяце и ОАКр оставалось сниженным на протяжении обоих исследований.
В ARTS-DN, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом исследовании фазы IIb у взрослых пациентов с ХБП и СД2, относительное снижение ОАКр с поправкой на плацебо на 90-е сутки составило 25% и 38% у пациентов, получавших финеренон 10 мг и 20 мг 1 раз/сут соответственно.
Электрофизиология сердца
Специальное исследование QT у 57 здоровых участников показало, что финеренон не влияет на реполяризацию сердца. Не было никаких указаний на удлинение QT/QTc после воздействия однократных доз финеренона 20 мг (терапевтических) или 80 мг (сверхтерапевтических).
Фармакокинетика
Финеренон практически полностью абсорбируется после перорального приема. Абсорбция происходит быстро, Cmax в плазме достигается между 0.5 и 1.25 ч после приема таблетки натощак. Абсолютная биодоступность финеренона составляет 43.5% из-за первичного метаболизма в стенке кишечника и печени. Финеренон является субстратом переносчика эффлюкса Р-гликопротеина in vitro, что, однако, не считается релевантным для его абсорбции in vivo из-за высокой проницаемости финеренона.
Эффект от приема пищи. Прием пищи с высоким содержанием жиров и калорий увеличивал AUC финеренона на 21%, снижал Cmax на 19% и увеличивал время достижения Cmax до 2.5 ч. Поскольку данные результаты не считаются клинически значимыми, финеренон можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Vd в равновесном состоянии финеренона составляет 52.6 л. Связывание финеренона с белками плазмы крови человека in vitro составляет 91.7%, при этом сывороточный альбумин является основным связывающим белком.
Метаболизм
Приблизительно 90% метаболизма финеренона опосредуется CYP3A4, а 10% - CYP2C8. В плазме были обнаружены четыре основных метаболита. Все метаболиты фармакологически неактивны.
Выведение
Выведение финеренона из плазмы происходит быстро с T1/2 приблизительно от 2 до 3 ч. Системный клиренс финеренона из крови составляет около 25 л/ч. Около 80% принятой дозы выводится с мочой, и примерно 20% дозы выводится через кишечник. Выведение происходит почти полностью в форме метаболитов, в то время как выведение неизмененного финеренона представляет собой второстепенный путь (<1% дозы в моче в результате клубочковой фильтрации, <0.2% при выведении через кишечник).
Линейность
Фармакокинетика финеренона линейна в исследованном диапазоне доз от 1.25 до 80 мг, принимаемых разовой дозой в виде таблеток.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Из 2827 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIDELIO-DKD, 58% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 15% – 75 лет и старше. Из 3683 пациентов, получавших финеренон в исследовании FIGARO-DKD, 52% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 15% – 75 лет и старше. В обоих исследованиях никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось.
В исследовании I фазы (N = 48) у пожилых здоровых участников (в возрасте ≥ 65 лет) концентрация финеренона в плазме крови была выше, чем у более молодых здоровых участников (в возрасте ≤ 45 лет), при этом средние значения AUC и Cmax, были на 34% и 51% выше у пожилых людей (см. раздел "Режим дозирования"). Популяционно-фармакокинетический анализ не выявил возраст в качестве ковариаты для AUC или Cmax финеренона.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность легкой степени (КК от 60 до < 90 мл/мин) не влияла на AUC и Cmax.
По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК ≥ 90 мл/мин), влияние умеренной (КК от 30 до < 60 мл/мин) или тяжелой (КК < 30 мл/мин) степеней почечной недостаточности на AUC финеренона было сходным и значения AUC возрастали на 34-36%. Умеренная или тяжелая степень почечной недостаточности не влияла на Cmax (см. раздел "Режим дозирования").
Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, предполагается, что финеренон не будет выводиться при проведении диализа.
Печеночная недостаточность. Не наблюдалось изменений в экспозиции финеренона у пациентов с циррозом и печеночной недостаточностью легкой степени.
У пациентов с циррозом и печеночной недостаточностью умеренной степени общая AUC и AUC несвязанного финеренона были увеличены на 38% и 55%, соответственно, при этом изменений Cmax по сравнению со здоровыми участниками контрольной группы не наблюдалось. Данные по пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.
Масса тела. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что масса тела является ковариатой для Cmax финеренона. У пациента с массой тела 50 кг Cmax оценивается на 38-51% выше по сравнению с субъектом массой 100 кг. Коррекция дозы в зависимости от массы тела не требуется (см. раздел "Режим дозирования").
Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость
Отношение концентрация-эффект с течением времени для ОАКр было охарактеризовано моделью максимального эффекта, указывающей на насыщение при высоких степенях воздействия. Прогнозируемое моделью время для достижения полного (99%) устойчивого эффекта лекарственного препарата на ОАКр составляло 138 дней. Фармакокинетический T1/2 составлял 2-3 ч, и стабильное состояние фармакокинетики было достигнуто через 2 дня, что указывает на непрямое и отсроченное влияние на фармакодинамические параметры.
Клинические исследования без значимого взаимодействия между лекарственными средствами
Одновременный прием гемфиброзила (600 мг 2 раза/сут), мощного ингибитора CYP2C8, увеличивал средние значения AUC и Cmax финеренона в 1.1 раза и в 1.2 раза, соответственно. Данный факт не считается клинически значимым.
Предшествующее и совместное лечение ингибитором протонной помпы омепразолом (40 мг 1 раз/сут) не оказывало влияния на среднюю AUC и среднюю Cmax.
Одновременный прием антацида гидроксида алюминия и гидроксида магния (70 мг-экв) не влиял на среднюю AUC финеренона и снижал его среднюю Cmax на 19%. Данный факт не считается клинически значимым.
In vivo режим многократного приема финеренона 20 мг один раз в день в течение 10 дней не оказывал существенного влияния на AUC маркерного субстрата CYP3A4 мидазолама. Следовательно, можно исключить клинически значимое ингибирование или индукцию CYP3A4 финереноном.
Однократная доза 20 мг финеренона также не оказывала клинически значимого влияния на AUC и Cmax маркерного субстрата CYP2C8 репаглинида. Финеренон не ингибирует CYP2C8.
Отсутствие взаимного фармакокинетического влияния было продемонстрировано между финереноном и субстратом CYP2C9 варфарином, а также между финереноном и субстратом P-гликопротеина дигоксином.
Многократные дозы 40 мг финеренона 1 раз/сут не оказывали клинически значимого эффекта на AUC и Cmax белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP) и субстрата органических анион-транспортирующих полипептидов (OATP) розувастатина.
Способ применения
Рекомендуемая целевая доза составляет 20 мг финеренона 1 раз/сут.
Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг финеренона 1 раз/сут.
Пропущенная доза
Пропущенную дозу следует принять, как только пациент заметит пропуск, но только в тот же день. Пациенту не следует принимать двойную дозу для восполнения пропущенной.
Показания к применению
Противопоказания
— сопутствующее лечение мощными ингибиторами CYP3A4, в т.ч. итраконазолом, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кобицистатом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном;
— болезнь Аддисона.
С осторожностью
— тяжелое снижение функции почек или почечная недостаточность;
— умеренные или тяжелые заболевания печени;
— легкая, умеренная или тяжелая сердечная недостаточность.
Беременность и лактация
Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения финереноном.
Беременность
Данные о применении финеренона беременными женщинами отсутствуют.
Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.
Препарат Фириалта не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения финереноном. Если женщина забеременела во время приема финеренона, ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Период грудного вскармливания
Сведения о проникновении финеренона или его метаболитов в грудное молоко человека отсутствуют. Имеющиеся фармакокинетические/токсикологические данные у животных показывают выделение финеренона и его метаболитов с молоком. У детенышей крыс, подвергшихся воздействию финеренона, наблюдались нежелательные реакции.
Нельзя исключить риск для новорожденных / младенцев.
Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо об отмене терапии препаратом Фириалта, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.
Фертильность
Нет данных о влиянии финеренона на фертильность человека.
Исследования на животных показали снижение фертильности самок при воздействии, значимо превышающем максимальное воздействие на человека, что указывает на низкое клиническое значение.
Побочные действия
— очень часто: гипергалиемия;
— часто: гипонатриемия, гиперурикемия.
Со стороны сосудов:
— часто: артериальная гипотензия.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
— часто: зуд.
Отклонения в результатах лабораторных исследований:
— часто: снижение скорости клубочковой фильтрации;
— нечасто: снижение уровня гемоглобина.
Передозировка
Лечение: при развитии гиперкалиемии следует проводить стандартное лечение. Маловероятно, что финеренон эффективно удаляется с помощью гемодиализа, учитывая, что его фракция, связанная с белками плазмы крови, составляет примерно 90%.
Лекарственное взаимодействие
Финеренон выводится практически исключительно за счет окислительного метаболизма, опосредованного цитохромом P450 (CYP) (в основном CYP3A4 [90%] с небольшим вкладом CYP2C8 [10%]).
Противопоказания для одновременного приема
Мощные ингибиторы CYP3A4
Одновременный прием препарата Фириалта с итраконазолом, кларитромицином и другими мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, ритонавиром, нелфинавиром, кобицистатом, телитромицином или нефазодоном) противопоказан, поскольку ожидается заметное увеличение воздействия финеренона.
Одновременное применение не рекомендуется
Мощные и умеренные индукторы CYP3A4
Не следует принимать препарат Фириалта совместно с рифампицином и другими мощными индукторами CYP3A4 (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, препаратами зверобоя) или эфавирензом и другими умеренными индукторами CYP3A4. Ожидается, что эти индукторы CYP3A4 заметно снижают концентрацию финеренона в плазме крови и приводят к снижению терапевтического эффекта.
Определенные лекарственные препараты, повышающие концентрацию калия в сыворотке крови
Не следует принимать препарат Фириалта одновременно с калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном) и другими АМР (например, эплереноном, эзаксереноном, спиронолактоном, канреноном). Ожидается, что данные лекарственные препараты увеличивают риск развития гиперкалиемии.
Грейпфрут
Не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок во время лечения финереноном, поскольку ожидается, что он повышает концентрации финеренона в плазме крови за счет ингибирования CYP3A4.
Одновременное применение с осторожностью
Умеренные ингибиторы CYP3A4
В клиническом исследовании одновременный прием эритромицина (500 мг 3 раза/сут) приводил к увеличению средней AUC финеренона в 3.5 раза и Cmax в 1.9 раза. В другом клиническом исследовании верапамил (таблетка с контролируемым высвобождением 240 мг 1 раз/сут) приводил к увеличению средней AUC финеренона в 2.7 раза и Cmax в 2.2 раза.
Концентрация калия в сыворотке крови может повышаться, поэтому рекомендуется осуществлять контроль, особенно во время начала приема или изменения дозы финеренона или ингибитора CYP3A4.
Слабые ингибиторы CYP3A4
Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование показало, что флувоксамин (100 мг 2 раза/сут) увеличивает AUC финеренона (в 1.6 раза) и Cmax (в 1.4 раза).
Концентрация калия в сыворотке крови может повышаться, поэтому рекомендуется осуществлять контроль, особенно во время начала приема или изменения дозы финеренона или ингибитора CYP3A4.
Определенные лекарственные препараты, повышающие концентрацию калия в сыворотке крови.
Ожидается, что сопутствующий прием препарата Фириалта с добавками калия и триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом повысит риск гиперкалиемии. Требуется мониторинг калия в сыворотке крови.
Может потребоваться временное прекращение приема препарата Фириалта во время лечения триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом.
Антигипертензивные лекарственные препараты
Риск развития гипотензии возрастает при одновременном применении некоторых других антигипертензивных лекарственных препаратов. У таких пациентов рекомендуется контролировать АД.
Особые указания
Гиперкалиемия наблюдалась у пациентов, получавших финеренон. Некоторые пациенты имеют более высокий риск развития гиперкалиемии. Факторы риска включают низкую рСКФ, повышенную концентрацию калия в сыворотке крови и предшествующие эпизоды гиперкалиемии. Необходимо рассмотреть возможность более частого наблюдения за такими пациентами.
Начало и продолжение лечения
Если концентрация калия в сыворотке крови > 5.0 ммоль/л, то не следует начинать лечение финереноном.
Если концентрация калия в сыворотке крови > 4.8-5.0 ммоль/л, то можно рассмотреть вопрос о начале лечения финереноном с дополнительным мониторингом калия в сыворотке крови в течение первых 4 недель в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и концентрации калия в сыворотке крови.
Необходимо приостановить лечение пациентов финереноном, если концентрация калия в сыворотке крови > 5.5 ммоль/л. Необходимо следовать национальным рекомендациям по лечению гиперкалиемии.
Возможно повторно начать прием финеренона в дозе 10 мг 1 раз/сут, если концентрация калия в сыворотке крови ≤ 5.0 ммоль/л.
Наблюдение
Необходимо повторно измерить концентрацию калия в сыворотке крови и рСКФ у всех пациентов через 4 недели после начала лечения, возобновления лечения или увеличения дозы финеренона. После этого периодически и по мере необходимости требуется измерять концентрацию калия в сыворотке крови в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и концентрации калия в сыворотке крови.
Сопутствующее лечение
Риск гиперкалиемии также может увеличиваться при сопутствующем приеме лекарственных препаратов, которые могут повышать концентрацию калия в сыворотке крови.
Финеренон не следует назначать одновременно с:
- калийсберегающими диуретиками (например, амилоридом, триамтереном);
- другими антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМР, например, эплереноном, эзаксереноном, спиронолактоном, канреноном).
Финеренон необходимо применять с осторожностью, а также требуется контролировать концентрацию калия в сыворотке крови при одновременном приеме с:
- добавками калия;
- триметопримом или триметопримом/сульфаметоксазолом. Может потребоваться временное прекращение приема финеренона.
Нарушение функции почек
Риск гиперкалиемии увеличивается при снижении функции почек. При необходимости следует проводить постоянный мониторинг функции почек в соответствии со стандартной практикой.
Начало лечения
Не следует начинать лечение финереноном у пациентов с рСКФ < 25 мл/мин/1,73 м2, поскольку количество клинических данных ограничено.
Продолжение лечения
В связи с наличием ограниченных клинических данных лечение финереноном следует прекратить у пациентов, достигших стадии терминальной почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1.73 м2).
Нарушение функции печени
Не следует применять финеренон у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Применение лекарственного препарата этими пациентами не изучалось, но у них ожидается значительное увеличение воздействия финеренона.
Применение финеренона у пациентов с умеренным нарушением функции печени может потребовать дополнительного наблюдения из-за увеличения воздействия финеренона. Необходимо рассмотреть возможность дополнительного мониторинга калия в сыворотке крови и адаптировать мониторинг в соответствии с индивидуальными особенностями пациента.
Сердечная недостаточность
Пациенты с диагностированной сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса и функциональным классом II-IV по классификации NYHA были исключены из клинических исследований III фазы.
Сопутствующее употребление веществ, влияющих на действие финеренона
Умеренные и слабые ингибиторы CYP3A4
Необходимо контролировать концентрацию калия в сыворотке крови при одновременном применении финеренона с умеренными или слабыми ингибиторами CYP3A4.
Мощные и умеренные индукторы CYP3A4
Не следует принимать финеренон совместно с мощными или умеренными индукторами CYP3A4.
Грейпфрут
Не следует употреблять грейпфрут или грейпфрутовый сок во время лечения финереноном.
Эмбриофетотоксичность
Финеренон не следует применять во время беременности, если не было тщательной оценки пользы для матери и риска для плода. Если женщина забеременела во время приема финеренона, ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Женщинам детородного возраста во время лечения необходимо рекомендовать использовать эффективную контрацепцию.
Необходимо дать рекомендацию женщинам не кормить грудью во время лечения финереноном.
Сведения о вспомогательных веществах
Препарат Фириалта содержит лактозы моногидрат
Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.
Препарат Фириалта содержит натрий
Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, что позволяет говорить об отсутствии в ней натрия.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Препарат Фириалта не оказывает влияния на способность к вождению и работе с механизмами.
Условия хранения
Отправить сообщение