По рецепту
241.00
с учетом бонусов
267.00
344.00
-
+
Добавить в избранное
Описание
Состав
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.
Пленочная оболочка: Опадрай II фиолетовый 8 5 G500007 (поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид (E171), макрогол, соевый лецитин, индигокармин алюминиевый лак, 11 %-14 % (E132), железа оксид красный (E172), железа оксид черный (E172)).
Фармакодинамика
Точный механизм противоэпилептического действия лакосамида не установлен. В электрофизиологических исследованиях in vitro лакосамид избирательно усиливает медленную инактивацию потенциал-зависимых натриевых каналов, что ведет к стабилизации гипервозбудимых мембран нейронов.
Лакосамид предотвращал развитие приступов на большом количестве животных моделей парциальной и первично-генерализованной эпилепсии, а также задерживал развитие повышенной судорожной готовности. В доклинических исследованиях лакосамид в комбинации с леветирацетамом, карбамазепином, фенитоином, вальпроатами, ламотриджином, топираматом или габапентином демонстрировал синергическое или аддитивное противосудорожное действие.
Фармакокинетика
Лакосамид быстро и полностью всасывается после приема внутрь. Биодоступность лакосамида в таблетках составляет около 100%. После приема внутрь концентрация лакосамида в плазме крови быстро увеличивается, Сmax достигается через 0.5-4 ч. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания.
Распределение
Vd составляет около 0.6 л/кг, степень связывания с белками плазмы крови - менее 15%.
Метаболизм
95% лакосамида выводится через почки в неизмененном виде (около 40%) и в виде О-дезметилметаболита (менее 30%). Полярная фракция (предположительно, производные серина) составляет около 20% в моче и лишь в небольших количествах (0-2%) обнаруживается в плазме крови. Другие метаболиты определяются в моче в количестве 0.5-2%.
Данные in vitro показывают, что изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 способны катализировать образование О-дезметилметаболита, однако действие основного изофермента не подтверждено in vivo. При сравнении фармакокинетики лакосамида в экстенсивных метаболизаторах (с функциональным изоферментом цитохрома CYP2C19) и медленных метаболизаторах (с недостатком функционального изофермента CYP2C19) клинически значимой разницы выделения лакосамида отмечено не было. Кроме того, исследования по взаимодействию с омепразолом (ингибитором изофермента CYP2C19) показали отсутствие клинически значимых изменений концентрации лакосамида в плазме, что свидетельствует о низкой значимости этого пути.
Концентрация О-дезметиллакосамида в плазме крови составляет приблизительно 15% от концентрации лакосамида. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.
Выведение
Лакосамид выводится путем почечной экскреции и биотрансформации. После перорального приема и в/в введения лакосамида, меченного радиоактивным изотопом, около 95% радиоактивности отмечалось в моче и менее 0.5% в кале.
T1/2 неизмененного лакосамида составляет около 13 ч.
Фармакокинетические параметры пропорциональны дозе, постоянны во времени и характеризуются низкой индивидуальной вариабельностью. При применении 2 раза/сут Css в плазме крови достигается в течение 3 дней. Кумуляция сопровождается увеличением концентрации в плазме крови приблизительно в 2 раза.
Css при применении разовой насыщающей дозы 200 мг сравнима с таковой при пероральном приеме 100 мг 2 раза/сут.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пол. Клинические исследования показывают, что пол не оказывает значимого влияния на концентрацию лакосамида в плазме крови.
Раса. Клинически значимые различия в фармакокинетике лакосамида у азиатской, негроидной и европеоидной рас отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста. В исследованиях принимало участие 4 пациента обоего пола старше 75 лет. AUC было увеличено на около 30% у мужчин и 50% у женщин по сравнению с молодыми пациентами. Частично это объясняется сниженной массой тела, 26% у мужчин и 23% у женщин от нормальной массы тела. Также наблюдалось увеличенное выделение лакосамида. В исследованиях у пожилых больных почечный клиренс лакосамида был уменьшен незначительно.
Пациенты с нарушением функции почек. Значение AUC увеличивается приблизительно до 30% при легкой и умеренной почечной недостаточности и до 60% при тяжелой и терминальной стадии почечной недостаточности, требующей гемодиализа, по сравнению со здоровыми пациентами, в то время как Сmax не изменяется. Лакосамид удаляется из плазмы крови при гемодиализе. В течение 4 ч процедуры гемодиализа AUC уменьшается приблизительно на 50%. Поэтому после процедуры гемодиализа рекомендуется прием дополнительной дозы. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью выделение О-дезметилметаболита увеличивалось в несколько раз. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности при отсутствии гемодиализа уровни были увеличены и непрерывно возрастали в течение 24-часового наблюдения. До конца не изучено, может ли повышенное выделение метаболита у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности приводить к увеличению числа побочных эффектов, но было подтверждено, что фармакологической активностью О-дезметилметаболит не обладает.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдались повышенные концентрации лакосамида в плазме крови (приблизительно на 50% больше AUCнорм). Одной из причин повышенной экспозиции было снижение функции почек у пациентов, принимавших участие в исследованиях. Снижение непочечного клиренса у пациентов из исследования оценивалось как увеличение AUC лакосамида на 20%. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью фармакокинетика не изучалась.
Дети
Фармакокинетический профиль лакосамида у детей и подростков был определен с помощью популяционного фармакокинетического анализа с использованием результатов отдельных определений концентраций вещества в плазме крови, полученных в клинических исследованиях у 414 детей с эпилепсией в возрасте от 6 месяцев до 17 лет. Лакосамид назначали в дозах от 2 до 17.8 мг/кг/сут 2 раза/сут. Максимальная доза для детей с массой тела 50 кг и более составляла 600 мг/сут. Типичный плазменный клиренс равнялся 1.04 л/ч, 1.32 л/ч и 1.86 л/ч у детей с массой тела 20 кг, 30 кг и 50 кг соответственно. Для сравнения, плазменный клиренс у взрослых с массой тела 70 кг составлял 1.92 л/ч.
Популяционный фармакокинетический анализ с использованием фармакокинетических образцов при небольшом объеме выборки из исследования ПГТКП показал аналогичную экспозицию у пациентов с ПГТКП и у пациентов с парциальными приступами.
Способ применения
Рекомендуемая стартовая доза составляет 50 мг 2 раза в сутки. С учетом эффективности и переносимости поддерживающую разовую дозу можно увеличивать на 50 мг каждую неделю, до максимальной разовой дозы 300 мг 2 раза в сутки (600 мг в сутки) при монотерапии и 200 мг 2 раза в сутки (400 мг в сутки) при комбинации с другими противоэпилептическими препаратами.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин) максимальная доза составляет 300 мг в сутки.
Для детей старше 4 лет и подростков с массой тела менее 50 кг дозировка подбирается в зависимости от массы тела. Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг в сутки на каждый килограмм массы тела ребенка. В зависимости от ответа и переносимости лечения врач может каждую неделю увеличивать поддерживающую дозу на 2 мг в сутки на каждый килограмм массы тела ребенка, вплоть до максимальной рекомендуемой дозы 12 мг в сутки на каждый килограмм массы тела ребенка для детей с массой тела менее 40 кг или 10 мг в сутки на каждый килограмм массы тела ребенка для детей с массой тела от 40 до 50 кг.
Показания к применению
- эпилепсией, в качестве монотерапии или дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией;
- идиопатической генерализованной эпилепсией - в качестве дополнительной терапии первично-генерализованных тонико-клонических приступов.
Противопоказания
- атриовентрикулярная блокада II или III степени;
- детский возраст до 4 лет.
Беременность и лактация
Во время лечения лакосамидом следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; частота неизвестна - реакции гиперчувствительности с поражением различных органов и систем (включая лекарственную реакцию с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
Нарушения психики: часто - депрессия, спутанность сознания, бессонница; нечасто - агрессия, возбуждение, эйфория, психические расстройства, суицидальные попытки, суицидальные мысли, галлюцинации.
Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль; часто - миоклонические судороги, нарушение координации движений, нарушение равновесия, нарушение памяти, когнитивные нарушения, сонливость, тремор, нистагм, гипестезия, дизартрия, нарушение внимания, парестезии; нечасто - обморок, нарушение координации движений, дискинезия; частота неизвестна - судороги.
Со стороны органа зрения: очень часто - диплопия; часто - нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринта: часто - вертиго, звон в ушах.
Со стороны сердца: нечасто - атриовентрикулярная блокада, брадикардия, фибрилляция предсердий, трепетание предсердий; частота неизвестна - вентрикулярная тахиаритмия.
Со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота; часто - рвота, запор, метеоризм, диспепсия, сухость во рту, диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - изменение печеночных проб, повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 2 раза относительно верхней границы нормы).
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь; нечасто - ангионевротический отек (отек Квинке), крапивница; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечные спазмы.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - нарушение походки, астения, утомляемость, раздражительность, ощущение опьянения.
Травмы, интоксикации и осложнения процедур: часто - падения, повреждения кожи, ушибы.
Передозировка
Симптомы, возникающие после случайной или преднамеренной передозировки лакосамида, были преимущественно обусловлены поражением ЦНС и ЖКТ.
К реакциям, отмеченным после приема лакосамида в дозах свыше 800 мг, относились головокружение, тошнота, рвота, эпилептические приступы (генерализованные тонико-клонические судороги, эпилептический статус). Также отмечались нарушения сердечной проводимости, шок и кома. Сообщается о летальных исходах у пациентов после острой передозировки несколькими граммами лакосамида.
Лечение
Антидота лакосамида не существует. Лечение передозировки симптоматическое. При необходимости возможно использование гемодиализа.
Лекарственное взаимодействие
Результаты исследований свидетельствуют о низкой вероятности взаимодействия лакосамида с другими препаратами.
Исследования метаболизма in vitro показывают, что лакосамид не индуцирует изоферменты цитохрома 450 (CYP) 1А2, 2В6 и 2С9. В концентрациях, которые определялись в крови во время клинических исследований, лакосамид не ингибировал изоферменты CYP1A1, 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6 и 2Е1. Исследования in vitro свидетельствуют, что лакосамид не транспортируется Р-гликопротеином в кишечнике. Данные in vitro показывают, что изоферменты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 способны катализировать образование О-дезметилметаболита.
Клинические данные свидетельствуют, что лакосамид не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP2C19 и 3А4 до клинически значимого уровня.
Лакосамид не оказывает действия на AUC мидазолама (метаболизирующегося через изофермент CYP3A4, при дозировке лакосамида 200 мг 2 раза/сут), но при этом Cmax мидазолама была слегка увеличена (30%). Лакосамид не влияет на фармакокинетику омепразола (метаболизирующегося через изоферменты CYP2C19 и 3А4, при дозе лакосамида 300 мг 2 раза/сут).
Омепразол, ингибитор изофермента CYP2C19 (40 мг 4 раза/сут), не увеличивал клинически значимо экспозицию лакосамида. Таким образом, маловероятно, что умеренные ингибиторы изофермента CYP2C19 могут оказывать влияние на системную экспозицию лакосамида до клинически значимого уровня.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол) и изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин), которое может привести к увеличению системной экспозиции лакосамида. Данные взаимодействия не установлены in vivo, но возможны на основании данных in vitro.
Мощные индукторы микросомальных ферментов печени, такие как рифампицин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут вызывать умеренное снижение системной концентрации лакосамида. В связи с этим при назначении или отмене подобных препаратов следует соблюдать осторожность.
В исследованиях по взаимодействию лакосамид не оказывал существенного влияния на концентрацию карбамазепина и вальпроевой кислоты в плазме крови. Карбамазепин и вальпроевая кислота не оказывали влияния на концентрацию лакосамида в плазме крови.
На основании популяционного фармакокинетического анализа сделан вывод, что сопутствующая терапия противоэпилептическими средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом в различных дозах), снижала общую системную экспозицию лакосамида на 25% у взрослых пациентов и на 17% - у детей и подростков.
Не выявлено признаков значимого взаимодействия между лакосамидом и пероральными контрацептивами: этинилэстрадиолом и левоноргестрелом. Лакосамид не оказывает влияния на концентрацию прогестерона.
Лакосамид не влияет на фармакокинетику дигоксина. Клинически значимого взаимодействия лакосамида и метформина не выявлено.
Данных о взаимодействии лакосамида с алкоголем нет.
Степень связывания лакосамида с белками плазмы крови составляет менее 15%. В связи с этим клинически значимое взаимодействие с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы крови, маловероятно.
При одновременном применении с варфарином лакосамид не оказывает клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина.
Особые указания
В клинических исследованиях лакосамида описано дозозависимое увеличение интервала РR. Лакосамид следует использовать с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями, такими как известные нарушения сердечной проводимости в анамнезе, или с тяжелыми заболеваниями сердца в анамнезе (например, ишемия/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, структурные заболевания сердца или сердечные натриевые каналопатии) или у пациентов, получающих лекарственные средства, влияющие на сердечную проводимость, включая антиаритмические средства и противоэпилептические лекарственные средства из группы блокаторов натриевых каналов, а также у пожилых пациентов с повышенным риском заболеваний сердца.
Таким пациентам следует провести ЭКГ перед увеличением дозы лакосамида выше 400 мг/сут, а также после достижения стабильной концентрации.
В плацебо-контролируемых исследованиях лакосамида у пациентов с эпилепсией не было отмечено фибрилляции или трепетания предсердий, однако оба явления были выявлены у пациентов с эпилепсией в открытых клинических исследованиях, а также при анализе пострегистрационного опыта.
В пострегистрационной практике наблюдались случаи атриовентрикулярной блокады (включая атриовентрикулярные блокады II степени). У пациентов с проаритмическими состояниями наблюдалась вентрикулярная тахиаритмия. В редких случаях данные явления приводили к асистолии, остановке сердца и смерти у пациентов с основными проаритмическими состояниями.
Необходимо информировать пациентов о симптомах сердечной аритмии (например, о редком, учащенном или нерегулярном пульсе, учащенном сердцебиении, прерывистом дыхании, головокружении, обмороках). В случае их появления необходимо обратиться к врачу.
Лечение лакосамидом может сопровождаться головокружением, потенциально приводящим к увеличению риска получения травм или падений. В связи с этим пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока не выяснится, какие потенциальные нежелательные реакции у них могут развиться.
Сообщалось о возникновении или обострении миоклонических приступов как у взрослых, так и у детей с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами, в частности при титровании. У пациентов с двумя и более типами припадков наблюдаемое улучшение относительно контроля над одним типом приступов следует сопоставлять с любым наблюдаемым ухудшением в отношении другого типа приступов.
Степень влияния лакосамида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами варьируется от незначительной до средней. Лечение лакосамидом может сопровождаться развитием головокружения или нечеткостью зрения. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими концентрации внимания.
Условия хранения
Отправить сообщение