По рецепту
Подробная информация по телефону
Описание
Состав
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 103.75 мг, крахмал картофельный - 37.5 мг, повидон К-25 - 5 мг, магния стеарат - 2.5 мг, кремния диоксид коллоидный - 1.25 мг.
Фармакодинамика
Клозапин оказывает слабое блокирующее действие в отношении дофаминовых D1-, D2-, D3- и D5- рецепторов и выраженное блокирующее действие в отношении D4-рецепторов. Кроме того, он обладает выраженным α-адреноблокирующим, антихолинергическим, антигистаминным эффектами, а также подавляет реакцию активации на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Показано также, что клозапин обладает антисеротонинергическими свойствами.
Клинически клозапин оказывает быстрый и заметный седативный эффект, а также антипсихотическое действие, особенно у пациентов с шизофренией, резистентной к лечению другими антипсихотическими препаратами.
Доказана эффективность клозапина в отношении продуктивных и негативных симптомов шизофрении, как при краткосрочном, так и при длительном применении, кроме того, наблюдалась положительная динамика некоторых когнитивных нарушений.
При наблюдении за 980 пациентами в течение 2 лет показано, что у пациентов, получающих клозапин, риск суицидального поведения (оценивалось как число попыток суицида, так и госпитализаций для предотвращения суицида) был на 24 % ниже, чем у пациентов, получавших оланзапин. Отличительным качеством клозапина является то, что он практически не вызывает выраженных экстрапирамидных реакций, таких как острая дистония и поздняя дискинезия. Побочные эффекты в виде паркинсонизма и акатизии отмечаются редко. В отличие от других нейролептиков, клозапин не вызывает увеличения или вызывает очень незначительное увеличение концентрации пролактина, что позволяет избежать таких побочных эффектов, как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.
Потенциально серьезными побочными реакциями терапии клозапином являются гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3 % и 0,7 %.
Фармакокинетика
После приема внутрь клозапин всасывается на 90-95 %. Прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания. За счёт умеренного метаболизма при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность клозапина составляет 50-60 %.
Распределение
В равновесном состоянии на фоне приема препарата 2 раза в сутки максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа), объем распределения составляет 1,6 л/кг. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95 %.
Метаболизм
Клозапин практически полностью метаболизируется изоферментами CYP1A2 и 3А4, и в некоторой степени изоферментом CYP2C19 и 2D6. Из основных метаболитов активностью обладает лишь один - десметилпроизводное. Его фармакологическое действие подобно действию клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.
Выведение
Выведение клозапина носит двухфазный характер, период полувыведения конечной фазы в среднем составляет 12 часов (от 6 до 26 часов). После однократного приема клозапина в дозе 75 мг период полувыведения конечной фазы составляет в среднем 7,9 часов. Это значение возрастает до 14,2 часов при достижении равновесного состояния в результате применения препарата в дозе 75 мг в сутки в течение не менее 7 дней. В неизменном виде клозапин обнаруживается в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50 % принятой дозы клозапина выводится в виде метаболитов почками и 30 % - через кишечник.
Линейность
Отмечено, что в равновесном состоянии при увеличении суточной дозы препарата с 37,5 мг до 75 мг и 150 мг (разделенной на 2 приема), наблюдается линейное дозозависимое увеличение площади под кривой "концентрация- время" (AUC), а также увеличение максимальной и минимальной концентрации в плазме крови.
Способ применения
В случае необходимости клозапин можно вводить в/м.
Максимальная доза при приеме внутрь составляет 600 мг/сут.
При легких формах заболевания, для поддерживающей терапии, а также у больных с печеночной и/или почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, цереброваскулярными расстройствами назначают в более низких суточных дозах (25-200 мг).
Показания к применению
Лечение пациентов с шизофренией, резистентной к терапии, то есть при отсутствии эффекта от применения типичных нейролептиков или при их непереносимости.
Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на лечение, по крайней мере, двумя имеющимися нейролептиками в адекватных дозах в течение необходимого периода времени.
Непереносимость определяется как невозможность добиться достаточного клинического улучшения при применении типичных нейролептиков в связи с развитием тяжелых и неподдающихся коррекции нежелательных неврологических реакций (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия).
— Риск повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом
С целью уменьшения риска повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом с хроническим риском повторного возникновения суицидального поведения по данным истории болезни и текущей клинической картины.
Под суицидальным поведением понимаются действия пациента, в результате которых высок риск его/ее смерти.
— Коррекция психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона
С целью коррекции психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона при неэффективности стандартного лечения.
Неэффективность стандартного лечения определяется как недостаточный контроль психотических симптомов и/или ухудшение двигательных функций, приемлемое с точки зрения функционального статуса, после принятия следующих мер:
— отмены антихолинергических препаратов, в том числе трициклических антидепрессантов;
— попытки уменьшить дозу антипаркинсонического препарата, обладающего дофаминэргическим эффектом.
Противопоказания
— невозможность регуляторного проведения клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы;
— токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении/агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии);
— нарушения функции костного мозга;
— эпилепсия, резистентная к проводимой терапии;
— алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;
— коллапс и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии;
— тяжелые заболевания почек или сердца (например, миокардит);
— активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
— не следует применять клозапин одновременно с другими лекарственными препаратами, которые обладают выраженным потенциалом вызывать агранулоцитоз, включая нейролептики длительного высвобождения;
— паралитическая кишечная непроходимость;
— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— безопасность и эффективность клозапина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
С осторожностью
Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с высоким риском развития нарушений мозгового кровообращения, а также у пожилых пациентов с деменцией.
Агранулоцитоз
В связи с тем, что клозапин может вызывать развитие агранулоцитоза, обязательным условием является соблюдение следующих мер предосторожности.
Одновременно с клозапином не следует применять лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости (например, при возникновении гранулоцитопении).
У пациентов, имеющих в анамнезе первичное заболевание костного мозга, возможно применение клозапина только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций. Перед началом лечения клозапином таким пациентам следует пройти тщательное обследование у гематолога.
Особое внимание следует уделять пациентам, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение клозапином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога.
Холинолитическая активность
Клозапин обладает м-холиноблокирующей активностью, что может вызывать побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма. Тщательное наблюдение показано пациентам с гиперплазией предстательной железы и закрытоугольной глаукомой. Возможно, из-за своих антихолинергических свойств клозапин может вызывать нарушение перистальтики кишечника, степень тяжести которой варьирует от запора до кишечной непроходимости, закупорки копролитами, паралитической кишечной непроходимости. Описаны редкие случаи летального исхода.
Беременность и лактация
Побочные действия
Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся головокружением; редко - уплощение зубца T на ЭКГ, артериальная гипертензия.
Со стороны пищеварительной системы: гиперсаливация, тошнота, рвота, сухость во рту, изжога.
Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, повышенное потоотделение.
Со стороны системы кроветворения: редко - эозинофилия, гранулоцитопения вплоть до агранулоцитоза, лейкопения, тромбоцитопения.
Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, нарушения мочеиспускания.
Прочие: миастения, снижение потенции, нарушение аккомодации.
Передозировка
Жалобы и симптомы
Сонливость, летаргия, спутанность сознания, кома, арефлексия, галлюцинации, ажитация, делирий, экстрапирамидные симптомы, оживление рефлексов, судороги; гиперсаливация, расширение зрачков, "затуманивание" зрения, колебание температуры тела; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение дыхания или дыхательная недостаточность.
Лечение
Специфического антидота для препарата Клозапин не существует. В первые 6 часов после приема препарата - промывание желудка и/или применение активированного угля. Симптоматическая терапия при непрерывном контроле функций ССС, поддержании функции дыхания, контроле электролитов и кислотно-щелочного равновесия.
Перитонеальный диализ и гемодиализ в случае олиго- или анурии (однако, применение данных методов вряд ли способствует значительному увеличению выведения в связи с высокой способностью клозапина связываться с белками плазмы крови).
Для коррекции некоторых симптомов возможно применение нижеуказанных методов.
Антихолинергические эффекты
Применение ингибиторов холинэстеразы, в том числе физостигмина (проникает через гематоплацентарный барьер), пиридостигмина и неостигмина.
Аритмия
Применение препаратов калия, натрия, бикарбоната или препаратов наперстянки в зависимости от симптомов; противопоказано применение хинидина и прокаинамида.
Артериальная гипотензия
Внутривенное введение раствора альбумина или других плазмозаменяющих растворов. Наиболее эффективными стимуляторами кровообращения являются допамин и производные ангиотензина. Противопоказано применение эпинефрина и других бета-адреномиметиков, поскольку при их применении может развиваться дополнительная вазодилатация.
Судороги
Внутривенное введение диазепама или медленная внутривенная инфузия фенитоина. Противопоказано применение барбитуратов длительного действия. По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское наблюдение следует осуществлять в течение минимум 5 дней.
Лекарственное взаимодействие
Одновременно с клозапином нельзя применять препараты, обладающие существенным угнетающим действием на функцию костного мозга. Не следует применять клозапин одновременно с антипсихотическими препаратами длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например, при возникновении нейтропении.
Клозапин может усиливать центральное действие этанола, ингибиторов моноаминоксидазы и препаратов, угнетающих ЦНС (такие как средства для наркоза, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и бензодиазепины). Отмечены случаи летального исхода при применении комбинаций данных препаратов с клозапином.
Особую осторожность рекомендуется соблюдать при лечении клозапином пациентов, получающих (или недавно получавших) бензодиазепины или любые другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания. Неясно, может ли коррекция дозы предотвратить развитие остановки сердца и/или дыхания.
Одновременный прием препаратов лития или других препаратов, влияющих на функцию ЦНС, может увеличить риск развития ЗНС.
Из-за возможности аддитивного действия следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание. Благодаря своему α-адреноблокирующему действию, клозапин может ослаблять гипертензивное действие норэпинефрина или других препаратов с преимущественным α-адреномимитеческим действием, и парадоксально изменять сосудосуживающий эффект эпинефрина.
Поскольку клозапин может снижать, судорожный порог, возможно возникновение необходимости в коррекции дозы противоэпилептических препаратов.
Имеются отдельные сообщения о возникновении тяжелых судорожных приступов, в том числе у пациентов без эпилепсии, а также о случаях делирия при одновременном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Эти случаи, возможно, являются результатом фармакодинамического взаимодействия, механизм которого остается неясным.
При одновременном применении с препаратами, обладающими выраженной способностью к связыванию с белками плазмы крови (например, варфарин и дигоксин) возможно увеличение концентрации таких препаратов в плазме крови в связи с конкурирующим взаимодействием на уровне белков плазмы крови. При необходимости следует корректировать дозу таких препаратов. Также, как и другие нейролептики, клозапин необходимо с осторожностью применять одновременно с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT или электролитные нарушения.
Фармакокинетическое взаимодействие
Клозапин является субстратом многих изоферментов группы цитохрома CYP450, в частности 1А2 и 3А4 и 2D6, что снижает риск возникновения метаболических взаимодействий на уровне каждого отдельного изофермента. Тем не менее, концентрацию клозапина в плазме крови следует контролировать у пациентов, получающих лечение несколькими препаратами, имеющими сродство к одному или более указанных изоферментов.
Одновременное применение препаратов, способных взаимодействовать с данными изоферментами может приводить к увеличению или уменьшению концентрации клозапина или одновременно применяемых препаратов в плазме крови.
Теоретически клозапин может приводить к увеличению концентрации в плазме крови трициклических антидепрессантов, производных фенотиазина или противоаритмических препаратов 1C класса, которые, как известно, связываются с изоферментом CYP2D6. Возможно возникновение необходимости в уменьшении дозы указанных препаратов.
На данный момент, однако, не отмечено клинически значимых взаимодействий. Одновременное применение с преаратами, влияющими на активность изоферментов системы цитохрома CYP450, может приводить к изменению концентрации клозапина в плазме крови.
Ингибиторы изоферментов системы цитохрома CYP450
Одновременное применение с препаратами, подавляющими активность изоферментов системы цитохрома CYP450, такими как циметидин (ингибитор изоферментов CYP1A2, 3А4, и 2D6) или эритромицин (ингибитор изофермента CYP3A4), кларитромицин, азитромицин, флувоксамин (1А2), перазин (1А2) или ципрофлоксацин (1А2) и гормональными контрацептивами для приема внутрь (1А2, 3А4, 2С19) с клозапином в высоких дозах приводило к повышению концентрации клозапина в плазме крови и возникновению нежелательных реакций.
У пациентов, получавших клозапин одновременно с флувоксамином, ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP1A2, отмечалось увеличение концентрации первого в плазме крови (до 10 раз) или другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как пароксетин (ингибитор изофермента CYP1A2 и CYP2D6), сертралином (ингибитор изофермента CYP2C8/9 и CYP2D6), флуоксетином (ингибитор изофермента CYP2D6, увеличение до 2 раз) или циталопрамом (возможно, слабый ингибитор изофермента CYP1A2, обладающий, скорее всего, самой слабой способностью среди всех ингибиторов обратного захвата серотонина, обуславливающий развитие клинических значимого взаимодействия). Несмотря на вышесказанное, существуют сообщения о развитии клинически значимого взаимодействия при одновременном применении клозапина и циталопрама. Отмечалось также увеличение концентрации клозапина в плазме крови при одновременном применении с венлафаксином.
Мощные ингибиторы/индукторы изофермента CYP3A4, такие как азоловые антимикотики и ингибиторы протеаз, потенциально могут изменять концентрацию клозапина в плазме крови, однако до настоящего времени такие взаимодействия не описаны.
Субстраты изоферментов
Кофеин (субстрат изофермента CYP1A2) может вызывать увеличение концентрации клозапина в плазме крови. Концентрация клозапина уменьшается приблизительно на 50 % в течение 5 дней после отмены кофеина. Следует принимать данное явление во внимание в случае изменения режима потребления кофе/чая.
При одновременном применении клозапина с ципрофлоксацином в дозе 250 мг два раза отмечалось увеличение концентрации клозапина и N-десметилклозапина в плазме крови. Также отмечены случаи взаимодействия при одновременном применении клозапина с норфлоксацином или эноксацином.
Индукторы изоферментов системы цитохрома Р450
Препараты, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 (например, карбамазепин или рифампицин) могут способствовать уменьшению концентрации клозапина в плазме крови. При отмене одновременного лечения карбамазепином отмечалось увеличение клозапина в плазме крови.
При одновременном применении с фенитоином отмечено уменьшение концентрации клозапина в плазме крови с последующим уменьшением эффективности ранее эффективной дозы препарата.
Компоненты табачного дыма являются индукторами изофермента CYP1A2. В случае резкого прекращения курения у заядлых курильщиков возможно увеличение концентрации клозапина в плазме крови и, как следствие, выраженности побочных эффектов препарата.
Омепразол является индуктором изофермента CYP1A2 и CYP3A4, а также ингибитором изофермента CYP2C19. Получены отдельные сообщения о взаимодействии с ингибиторами протонной помпы (увеличение концентрации клозапина при одновременном применении с омепразолом и пантопразолом или с комбинацией ланзопразола и пароксетина).
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.
Отправить сообщение