По рецепту
Рэнезин таблетки с пролонгированным высвобождением покрытые пленочной оболочкой 1000мг №30
Микро Лабс Лимитед
1 334.00
1 650.00
-
+
Описание
Состав
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 90 мг, повидон (К30) - 45 мг, лактозы моногидрат (фарматоза DCL-15) - 50 мг, гипромеллоза (метоцел К4М) - 300 мг, магния стеарат - 15 мг.
Состав пленочной оболочки: инстакоат желтый (IC-U-6727) - 40 мг (гипромеллоза 65%, триацетин 8%, тальк 2%, титана диоксид (E171) 24.46%, краситель железа оксид желтый (Е172) 0.54%).
Фармакодинамика
При применении ранолазина достоверно снижаются частота развития приступов стенокардии в неделю и потребление нитроглицерина короткого действия в сравнении с плацебо, независимо от пола пациентов. Во время лечения развитие толерантности к ранолазину не происходит. После резкого прекращения приема частота развития приступов стенокардии не увеличивается.
Ранолазин имеет значимое преимущество по сравнению с плацебо в увеличении времени до возникновения приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм при приеме в дозе 500-1000 мг 2 раза/сут. Значительно улучшает переносимость физических нагрузок. Для ранолазина зафиксирована зависимость "доза-эффект": при приеме в более высокой дозе антиангинальный эффект был выше, чем при приеме в более низкой дозе.
У пациентов, получавших лечение ранолазином отмечались, зависящее от дозы и концентрации активного вещества в плазме крови, удлинение интервала QTc (около 6 мс при приеме 1000 мг 2 раза/сут), снижение амплитуды зубца Т и, в некоторых случаях, двугорбые зубцы Т. Показатели ЭКГ у пациентов, принимающих ранолазин, являются результатом как ингибирования скорости калиевого тока, что удлиняет желудочковый потенциал действия, так и ингибирования позднего натриевого тока, что укорачивает желудочковый потенциал действия. Популяционный анализ показал, что применение ранолазина как у пациентов со стабильной стенокардией, так и у здоровых добровольцев приводит к удлинению QTc относительно исходного уровня в среднем на 2.4 мс при концентрации ранолазина в плазме 1000 нг/мл. В случае наличия у пациентов клинически значимой печеночной недостаточности скорость удлинения QTc была выше.
У пациентов, получавших ранолазин, отмечена достоверно меньшая частота возникновения аритмий по сравнению с плацебо, включая желудочковую тахикардию типа "пируэт" ≥8 сокращений на 1 эпизод.
У пациентов, получавших лечение ранолазином в виде монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами, отмечено незначительное урежение ЧСС (< 2 уд./мин) и снижение систолического АД (< 3 мм рт.ст.).
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы составляет около 62%, в основном, с альфа-1 кислыми гликопротеинами, и незначительно с альбумином. Средний Vss составляет около 180 л.
Ранолазин подвергается быстрому и практически полному метаболизму в печени. Наиболее важными путями метаболизма ранолазина являются О-деметилирование и N-деалкилирование. Ранолазин метаболизируется главным образом изоферментом CYP3A4, а также изоферментом CYP2D6. При приеме по 500 мг 2 раза/сут у людей с недостаточной активностью изофермента CYP2D6, показатель AUC превышает аналогичную величину для людей с нормальной скоростью метаболизма на 62%. Аналогичная разница для дозы 1000 мг 2 раза/сут составила 25%.
В неизмененном виде с мочой и калом выделяется менее 5% от принятой дозы ранолазина. Клиренс ранолазина зависит от дозы, снижаясь при ее повышении. T1/2 ранолазина в равновесном состоянии после приема внутрь составляет около 7 ч.
Способ применения
Прием пищи не влияет на биодоступность ранолазина, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от приема пищи.
Для обеспечения указанного ниже режима дозирования при необходимости применения ранолазина в разовой дозе 500 мг следует назначать препараты других производителей в лекарственной форме "таблетки 500 мг".
Рекомендованная начальная доза ранолазина для взрослых пациентов составляет 500 мг 2 раза в сутки. Через 2-4 недели доза ранолазина, при необходимости, может быть увеличена до 1000 мг 2 раза в сутки.
Максимальная суточная доза ранолазина составляет 2000 мг.
При появлении побочных эффектов, вызванных приемом препарата (например, головокружение, тошнота или рвота), необходимо уменьшить разовую дозу до 500 мг.
Если после этого симптомы не исчезнут, применение препарата должно быть прекращено.
Для пациентов с ХСН (III-IV функциональные классы по классификации NYHA), с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин), печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также для пациентов с массой тела менее 60 кг и пациентов старше 65 лет, а также пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-gp (Р-гликопротеин), рекомендуется титрация дозы препарата.
Показания к применению
Противопоказания
- дефицит лактазы, наследственная непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
- тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
- печеночная недостаточность средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести;
- одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон);
- одновременное применение с антиаритмическими средствами класса IA (например, хинидин) или класса III (например, дофетилид, соталол), за исключением амиодарона;
- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлены);
- беременность;
- период грудного вскармливания.
С осторожностью
- почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин);
- возраст старше 65 лет;
- пациенты с низкой массой тела (< 60 кг);
- хроническая сердечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (III-IV функциональный класс по классификации NYHA);
- синдром врожденного удлиненного интервала QT в анамнезе, в семейном анамнезе; диагностированное приобретенное удлинение интервала QT;
- сниженная активности изофермента CYP2D6 ("медленные метаболизаторы");
- одновременное применение с умеренными ингибиторами CYP3A4 (дилтиазем, флуконазол, эритромицин);
- одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum));
- одновременное применение с ингибиторами P-gp (Р-гликопротеин) (верапамил, циклоспорин).
У пациентов с сочетанием нескольких из вышеперечисленных состояний возможно усиление действия ранолазина, в т.ч. увеличивается риск возникновения побочных эффектов. В этом случае необходим регулярный мониторинг состояния с целью раннего выявления побочных эффектов, при необходимости может потребоваться снижение дозы или отмена препарата.
Беременность и лактация
Данные о проникновении ранолазина в грудное молоко отсутствуют.
В связи с этим применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы: часто - запоры, тошнота, рвота; нечасто - боль в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, метеоризм, дискомфорт в области желудка; редко - панкреатит, эрозивный дуоденит, гипестезия полости рта.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - заторможенность, обморок, гипестезия, сонливость, тремор, постуральное головокружение; редко - амнезия, спутанность сознания, потеря сознания, паросмия.
Со стороны психики: нечасто - тревога, бессонница, помутнение сознания, галлюцинации; редко - дезориентация.
Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, зрительные расстройства.
Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - снижение слуха.
Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, кашель, носовые кровотечения; редко - ощущение сдавления в горле.
Со стороны обмена веществ: нечасто - снижение аппетита, анорексия, дегидратация.
Со стороны кожных покровов и подкожных тканей: нечасто - кожный зуд, гипергидроз; редко - холодный пот, кожная сыпь.
Аллергические реакции: редко - аллергический дерматит, крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - дизурия, гематурия, хроматурия; редко - острая почечная недостаточность.
Со стороны половой системы: редко - эректильная дисфункция.
Со стороны лабораторных показателей: нечасто - повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови, удлинение корригированного интервала QTc, тромбоцитоз и лейкоцитоз, снижение массы тела; редко - повышение активности печеночных ферментов.
Общие реакции: часто - астения; нечасто - усталость, периферические отеки.
Передозировка
Лечение: симптоматическое под тщательным наблюдением врача.
В течение 30 минут после приема препарата можно предпринять меры по предотвращению его всасывания из желудочно-кишечного тракта (промывание желудка, применение активированного угля).
Гемодиализ малоэффективен.
Лекарственное взаимодействие
Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP3A4 повышает концентрацию ранолазина в плазме крови. Вероятность развития дозозависимых побочных эффектов (например, тошнота, головокружение) может также увеличиваться с повышением концентрации ранолазина в плазме крови.
Одновременное применение противопоказано:
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение ранолазина и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы, кларитромицин, телитромицин, нефазодон) противопоказано.
Одновременное лечение кетоконазолом 200 мг 2 раза в сутки повышает AUC ранолазина в 3,0-3,9 раз.
Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором изофермента CYP3A4.
Одновременное применение с осторожностью:
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4
Дилтиазем (180-360 мг один раз в сутки), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывает в зависимости от дозы повышение средних равновесных концентраций ранолазина в плазме крови в 1,5-2,4 раз.
Для пациентов, получающих дилтиазем и другие умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, эритромицин, флуконазол), рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
Индукторы изофермента CYP3A4
Не следует начинать прием ранолазина пациентам, принимающим индукторы изофермента CYP3A4 (рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)). Так как, например, рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает равновесную концентрацию ранолазина в плазме крови примерно на 95%.
Ингибиторы изофермента CYP2D6
Ранолазин частично метаболизируется изоферментом CYP2D6. Одновременное применение ранолазина с ингибиторами изофермента CYP2D6 может приводить к повышению концентрации ранолазина в плазме крови.
Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки с мощным ингибитором изофермента CYP2D6 пароксетином 20 мг 1 раз в сутки повышает среднюю концентрацию ранолазина в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 1,2 раза. Коррекции дозы не требуется.
Одновременное применение ранолазина 500 мг 2 раза в сутки и мощного ингибитора изофермента CYP2D6 может привести к повышению AUC ранолазина приблизительно на 62%.
Ингибиторы/субстраты P-gp (Р-гликопротеин)
Ранолазин является субстратом P-gp. Ингибиторы P-gp (например, циклоспорин, верапамил) повышают концентрацию ранолазина в плазме крови.
Верапамил (120 мг три раза в сутки) повышает равновесные концентрации ранолазина в 2,2 раза. Для пациентов, получающих ингибиторы P-gp, рекомендуется титрация дозы ранолазина. Может оказаться необходимым снижение дозы ранолазина.
С другой стороны, ранолазин является умеренным ингибитором P-gp и может увеличивать концентрацию в плазме крови субстратов P-gp. Тканевое распределение лекарственных веществ, которые транспортируются с помощью P-gp, может быть увеличено.
Субстраты изофермента CYP2D6
Имеются данные, что ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP2D6.
Прием ранолазина по 750 мг 2 раза в день повышает концентрацию метопролола в плазме крови в 1,8 раз. Поэтому при одновременном применении с ранолазином, может усиливаться действие метопролола или других субстратов изофермента CYP2D6 (например, пропафенон и флекаинид, в меньшей степени, трициклические антидепрессанты и нейролептики), вследствие этого может потребоваться снижение дозы этих лекарственных средств.
Субстраты изофермента CYP2B6
Потенциал к ингибированию изофермента CYP2B6 не установлен. Во время назначения совместно с субстратами изофермента CYP2B6 (например, бупропион, эфавиренз, циклофосфамид) рекомендуется соблюдать осторожность.
Дигоксин
Имеются данные о повышении концентрации дигоксина в плазме крови в среднем в 1,5 раза при одновременном применении дигоксина и ранолазина. Поэтому необходимо проведение мониторинга уровня дигоксина в начале и после окончания терапии ранолазином.
Субстраты изофермента CYP3A4
Ранолазин является слабым ингибитором изофермента CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови и потребовать коррекции дозы чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин) и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус).
Симвастатин
Метаболизм и клиренс симвастатина в высокой степени зависят от изофермента CYP3A4. Прием ранолазина по 1000 мг 2 раза в день повышает концентрацию лактона симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови приблизительно в 2 раза.
Прием симвастатина в высоких дозах ассоциирован с развитием рабдомиолиза, также были описаны случаи развития рабдомиолиза при одновременном применении ранолазина и симвастатина. Максимальная доза симвастатина для пациентов, одновременно принимающих ранолазин, не должна превышать 20 мг/сутки.
Аторвастатин
Одновременное применение ранолазина 1000 мг 2 раза в сутки и аторвастатина 80 мг 1 раз в сутки увеличивает Сmах и AUC аторвастатина в 1,4 и в 1,3 раза соответственно, Сmах и AUC метаболитов аторвастатина изменяются не более чем на 35 %. При одновременном применении ранолазина и аторвастатина может потребоваться снижение дозы аторвастатина и проведение надлежащего клинического контроля.
Для других статинов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 (ловастатин), может потребоваться коррекция дозы.
Такролимус, циклоспорин, сиролимуус, эверолимус
Увеличение концентрации в плазме крови такролимуса, субстрата изофермента CYP3A4, было отмечено у пациентов на фоне применения ранолазина. При одновременном применении такролимуса и ранолазина рекомендуется проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и, при необходимости, проводить коррекцию дозы. Такой подход рекомендован и для других субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, сиролимус, эверолимус).
Субстраты транспортера органических катионов 2 (ОСТ)
При одновременном применении ранолазина 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки и метформина 1000 мг 2 раза в сутки, концентрация метформина в плазме крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа повышается в 1,4 и в 1,8 раз соответственно. Возможно повышение концентрации в плазме крови других субстратов ОСТ2, включая пиндолол и варениклин, при одновременном применении с ранолазином.
Препараты, удлиняющие интервал QТс
Существует теоретическая вероятность того, что при одновременном применении ранолазина и других лекарственных средств, удлиняющих интервал QTc, может возникнуть фармакодинамическое взаимодействие и повыситься риск развития желудочковых аритмий. К числу таких лекарственных средств относятся определенные антигистаминные препараты (например, терфенадин, астемизол, мизоластин), определенные противоаритмические средства (например, хинидин, дизопирамид, прокаинамид), а также эритромицин и трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, доксепин, амитриптилин).
Особые указания
Почечная недостаточность
Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) рекомендуется титрация дозы.
Препарат противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Учитывая возможность снижения функции почек с возрастом, у пациентов пожилого и старческого возраста необходимо регулярно проводить мониторинг оценки состояния функции почек при длительном применении препарата.
Печеночная недостаточность
Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется титрация дозы.
Препарат противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью средней (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет)
У пациентов пожилого возраста может наблюдаться усиление действия препарата из-за возрастного снижения функции почек. Отмечается повышенная частота возникновения побочных эффектов.
Масса тела (менее 60 кг)
Подбор дозы для пациентов с массой тела менее 60 кг должен проводиться с осторожностью, т.к. случаи побочных эффектов у таких пациентов наблюдались чаще.
Хроническая сердечная недостаточность
Подбор дозы для пациентов с ХСН средней или тяжелой степени тяжести (III-IV функционального класса по классификации NYHA) следует проводить с осторожностью.
Необходимо проводить частый мониторинг развития побочных эффектов, при необходимости дозу препарата следует снизить или отменить лечение.
Удлинение интервала QT
Популяционный анализ объединенных данных, полученных при исследовании пациентов и здоровых добровольцев, показал, что зависимость длительности интервала QTc от концентрации в плазме крови может быть оценена как 2,4 мс на 1000 нг/мл, что приблизительно равно повышению с 2 до 7 мс для диапазона концентраций в плазме крови, соответствующего дозе от 500 до 1000 мг ранолазина, принимаемой 2 раза в сутки. Следовательно, необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT в анамнезе, наличием удлинения интервала QT в семейном анамнезе, пациентов с известным приобретенным удлинением интервала QT, а также пациентов, получающих лечение препаратами, влияющими на интервал QTc.
Недостаточная активность изофермента CYP2D6:
Риск увеличения частоты возникновения побочных эффектов в указанных группах повышается у пациентов с недостаточной активностью изофермента CYP2D6 (пациенты с "медленным" метаболизмом) по сравнению с пациентами с нормальной способностью к метаболизации изофермента CYP2D6 (пациенты с "быстрым" метаболизмом). Меры предосторожности разработаны с учетом риска для пациентов с "медленным" метаболизмом изофермента CYP2D6 и являются необходимыми в случае, если статус метаболизма изофермента CYP2D6 неизвестен. Для пациентов с "быстрым" метаболизмом изофермента CYP2D6 нет необходимости в таких мерах предосторожности. У пациентов, с выявленным (например, путем генотипирования) или известным ранее интенсивным статусом метаболизма изофермента CYP2D6, препарат должен применяться с осторожностью в случае, если у пациента имеется сочетание нескольких перечисленных выше факторов риска.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте.
Отправить сообщение